Столь широкая распространенность ХП отчасти связана с тем, что этот диагноз является так называемой «корзиной для клинически неясных состояний». Подтверждением этому служит тот факт, что более 90% всех случаев ХП относятся к абактериальному простатиту или синдрому хронической тазовой боли (СХТБ), или к категории III простатита (по классификации Национального института здоровья США). Наиболее точные методы диагностики ХП основаны на посевах биологического материала на селективные питательные среды или культуры клеток. Эти методы достаточно дорогостоящие и чаще применяются в научных целях. С целью диагностики бактериального простатита выполняется посев на 5%-ный кровяной агар с идентификацией возбудителя и определением его чувствительности к антибактериальным препаратам.

Вне зависимости от путей внедрения в предстательную железу различные бактерии могут обусловить клинически либо одинаковое, либо разнообразное течение воспалительного процесса. По мнению W. Jadassohn et al. (1950), особенно тяжело протекают простатиты, вызванные смешанной инфекцией Staph. aureus и E. coli. Кишечная палочка, по-видимому, чаще попадает в предстательную железу гематогенно или лимфогенно из кишечника. Возможны уретральный асцендирующий путь, а также нисходящая урогенная инфекция. Колиуретрит почти регулярно осложняется простатитом, а колипростатит в свою очередь протекает с закономерным поражением задней уретры. По данным E.M. Meares (1992), E. coli (наряду с E. feacalis и Staph. aureus) является частой причиной острых и хронических бактериальных простатитов.

О.Н. Костюковская и Е.А. Гладкая (1992) в секрете предстательной железы 48,7% больных хроническим простатитом идентифицировали недифтерийные бактерии рода Corynebacterium. Важное значение при этом имело выделение так называемых микрокоринеформ: Corynebact. pseudogenitalium - в 47,5%, Corynebact. genitalium - в 22,5% случаев. 37,5% микрокоринеформных бактерий обладали биохимическими свойствами, соответствующими коринебактериям группы JK, которые были впервые выделены в отдельную группу в 1976 г. Их отличительная особенность - высокая степень резистентности к антибиотикам. Предполагают, что полирезистентные штаммы представляют собой мутанты коринебактерий кожной флоры, прошедшие через селективный отбор антибиотикотерапии. Помимо простатита, они являются причиной септицемии, эндокардитов, поражений мягких тканей и кожи. Большинство инфекций, вызванных бактериями группы JK, - это госпитальные инфекции у больных с иммунодефицитом [Wichmann S. et al., 1985]. В секрете предстательной железы больных простатитом микрокоринеформы высевались в 44,9% случаев.

Хронический простатит, обусловленный Actinomices israelii, встречается крайне редко [De Sauza E. et al., 1985]. Однако его место в общей структуре бактериальных простатитов может расти как за счет орогенитальных контактов (орофарингеальный и легочный актиномикоз развиваются в результате колонизации актиномицетами кариозных зубов и крипт миндалин), так и за счет широкого использования внутриматочных противозачаточных средств [Гремиллион Д.Г., Голбрайт М., 1988; Sykes G.S., Shally G., 1981].

При общих инфекционных заболеваниях занос бактерий в предстательную железу происходит преимущественно гематогенным путем. Описаны острые и хронические простатиты, обусловленные возбудителями брюшного тифа, бруцеллеза, листериоза и др. Обычно при бактериологическом исследовании секрета предстательной железы, полученного трансперинеальной пункцией, т.е. в условиях, исключающих контаминацию уретральной флорой, возбудители уретральных инфекций, передающихся половым путем, не обнаруживаются или же изолируются банальные бактерии (стафилококки, стрептококки, энтеробактерии), относящиеся к нормальным обитателям мочеполовых путей и кишечника и зачастую лишенные признаков патогенности. Интересно, что наличие бактерий в секрете не всегда коррелирует с объективными признаками воспаления - повышением количества лейкоцитов в секрете предстательной железы [Каплун М.И., 1984]. Таким образом, нередко диагноз хронического бактериального простатита, поставленный на основании выделения из посева экспримата из предстательной железы различных бактерий, не является обоснованным [Кан Д.В., 1984]. Очень низкая эффективность антибактериальных препаратов при хроническом простатите резко отличает это заболевание от других бактериальных инфекций. Поэтому обычный подход к хроническому простатиту как к проявлению инфекции во многом несостоятелен и не может быть удовлетворительно объяснен. Мы считаем, что на первом месте стоит каналикулярный путь инфицирования предстательной железы. Вероятен и лимфогенный путь распространения инфекции из передней уретры через лимфатическое сплетение Panizza, анастомозирующее с лимфатическими сосудами железы. В.Н. Ткачук и соавт. (1989) считают, что возникновение хронического простатита связано с гематогенным переносом инфекции в предстательную железу вследствие уретровенозного рефлюкса, с рефлекторным нарушением гемодинамики и моторики в данной железе из-за раздражения семенного бугорка продуктами воспаления уретры, а также с уретропростатическим рефлюксом. Однако суть проблемы заключается в оценке ответной реакции органа-мишени на внедрившиеся уретральные микроорганизмы.[1]

Хламидии в соскобах из уретры обнаруживаются примерно с равной частотой как у лиц, у которых простатит впервые был диагностирован после одно- или многократно перенесенной уретральной инфекции, так и у больных, которые связывали заболевание предстательной железы с переохлаждением, ангинами, кишечными инфекциями (41,6 и 36,8%, соответственно). Сказанное объясняет, почему эксперты ВОЗ считают недоказанной или сомнительной связь уретральной инфекции с хроническим простатитом и почему они не относят его к осложнениям гонорейного или негонококкового уретрита [Доклад Научной группы ВОЗ, 1984]. При инфекции в предстательной железе в формировании протективного иммунитета участвуют как антигенспецифические, так и неспецифические факторы общей иммунной системы и иммунной системы слизистых оболочек. Характер течения и прогноз заболевания определяются активностью эффекторных механизмов иммунной системы, среди которых при микозах решающая роль принадлежит фагоцитарной системе и Т-лимфоцитам больного. Активация этих механизмов иммунной системы обеспечивается как клетками и продуктами жизнедеятельности возбудителей, так и разнообразными эндогенными иммунорегуляторными факторами (хемоаттрактанты, медиаторы воспаления, белки системы комплемента, цитокины, антитела, опосредуемые интегринами и молекулами ГКГ-I и ГКГ-П и др.) [Кашкин К.П., 1995].

Биологические особенности возбудителей инфекций уретры, передающихся половым путем, не оказывают существенного влияния на частоту возникновения хронического простатита, хотя четко отражаются на частоте и клинической картине других поражений мочеполовых органов и отдаленных метастатических осложнений уретрита. К тому же известно, что хронический простатит нередко наблюдается и вне связи с уретральной инфекцией, причем частота его среди мужчин 40 - 50 лет достигает 30 - 40% [Горюнов В., Кузьмин Г., 1988; Colleeu S., Mardh P.-A., 1984].

В связи с бесконтрольным приёмом антибиотиков, массивными дозировками препаратов, длительными курсами лечения состав микробной флоры у больных с простатитом стал меняться [2]. В посевах секрета чаще стала появляться грамположительная флора. Так, М.Ф. Трапезникова и соавт. (1995) при микробиологическом исследовании секрета предстательной железы 30 больных хроническим бактериальным простатитом выделили 49 культур 7 видов микроорганизмов (их количество в секрете железы было большим или равным 104 КОЕ/мл), причем в монокультуре особенно часто встречались Staph. epidermidis (50% больных), Str. faecalis (16,7%); у 25% пациентов были выделены грамотрицательные энтеробактерии. Ассоциативная микрофлора представлена преимущественно грамположительными кокками в двухкомпонентных ассоциациях, причем наиболее распространенной ассоциацией была Str. faecalis и Staph. epidermidis.

Для лечения больных с ХП всё чаще применяются антибиотики макролидного ряда [4]. Они обладают высокой терапевтической эффективностью. Одним из наиболее известных макролидов является кларитромицин (Кларикар производства компании «Фармакар»). Препарат относится к полусинтетическим 14-членным макролидам, производным эритромицина А [5]. Наличие метоксигруппы в позиции 6-лактонного кольца придает ему повышеную кислотостабильность и улучшенные, по сравнению с эритромицином, антибактериальные и фармакокинетические свойства. Устойчивость кларитромицина к гидролизующему действию соляной кислоты в 100 раз выше, чем у эритромицина, однако максимальный антибактериальный эффект препарата проявляется в щелочной среде [9]. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами микробной клетки. Кларитромицин хорошо растворим в липидах, в связи с чем хорошо распределяется в органах, тканях и клетках макроорганизма. Максимальная концентрация препарата в мононуклеарах и полиморфных лейкоцитах превышает таковую в сыворотке в 10-40 раз. Кларитромицин не создает длительных субингибирующих концентраций, а его всасываемость не зависит от приема пищи.

Кларитромицин, взаимодействуя с иммунной системой макроорганизма, в отличие от подавляющего большинства антибиотиков, обладающих иммуносупрессивным действием, повышает фагоцитарную активность нейрофилов и макрофагов, причем в большей степени, чем эритромицин и джозамицин. Выявлен синергичный бактерицидный эффект при сочетании кларитромицина с комплементом сыворотки [10]. Кроме того, в присутствии кларитромицина увеличивается активность Т-киллеров, что, имеет значение при лечении бактериальных инфекций, осложненных вирусными суперинфекциями. Кларитромицин хорошо проникает в ткань предстательной железы и создает в ней концентрации, достаточные для лечения хронического простатита [7]. Накапливаясь в иммунокомпетентных клетках, антибиотик усиливает их фагоцитарную функцию. Кларитромицин приблизительно на 78% метаболизируется в печени путем деметилирования и гидроксилирования при участии системы цитохрома Р450. При этом в организме образуется активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин, который не уступает (а для ряда патогенов и превосходит) по антибактериальному действию основному препарату [3]. 14-гидроксикларитромицин частично образуется уже в процессе пресистемной биотрансформации кларитромицина, поэтому при пероральном приеме антибиотика концентрации 14-гидроксикларитромицина в плазме выше, чем при внутривенном введении [8]. В связи с этим эффект первого прохождения через печень практически не сказывается на активности лекарства. С данной точки зрения и парентеральное введение имеет мало преимуществ перед энтеральным. Благодаря синергизму со своим активным метаболитом кларитромицин сохраняет высокую активность даже если уровень препарата в крови несколько ниже минимальной подавляющей концентрации. Метаболиты других макролидов не обладают такой антибактериальной активностью [8].

При использовании высоких доз возможно насыщение ферментных систем и уменьшение степени метаболизма, что сопровождается повышением биодоступности антибиотика. Кларитромицин, как 14-членный макролид, увеличивает эндогенную продукцию глюкокортикоидов, оказывая дексаметазоноподобное действие. Это помогает быстрому снятию отека. Кларикар быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. После приема разовой дозы 250 мг максимальная концентрация в плазме наблюдается через 2 часа. Равновесие концентрации в плазме достигается через 2-3 дня и составляет примерно 1 мкг/мл. Кларикар мало связывается с белками плазмы.[2]

Кларикар (кларитромицин) - один из немногих антибактериальных препаратов, обладающих предсказуемым метаболизмом. Благодаря кислотостабильности кларитромицина время его приема не зависит от времени приема пищи. Местом всасывания препарата является верхний отдел тонкой кишки, поэтому бактериальная флора просвета нижележащих отделов кишечника (сапрофиты) остается незатронутой [10]. Отсутствуют явления дисбактериоза. Кларитромицин выделяется из организма двумя путями: через почки и через билиарную систему (остальные макролиды имеют ярко выраженный печёночный путь выведения). В целом, функция почек имеет более важное значение для элиминации кларитромицина, поскольку он выделяется с мочой в сочетании со своим активным метаболитом. Это позволяет рассчитывать на лучшую клиническую эффективность при лечении уретритов, простатитов и других инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочевыводящей системы.

При приеме препарата внутрь в дозе 250 мг каждые 12 часов около 20% его выделяется с мочой в неизмененном виде и 10-15% - в виде активного метаболита, при приеме в дозе 500 мг через аналогичные интервалы доля неизмененного антибиотика в моче составляет 30% при сохранении того же количества метаболита (10-15%). Экскреция со стулом достигает 40% [7].

Совершенствование антибактериальной терапии идет как в направлении создания новых, более совершенных антибиотиков, так и по пути разработки новых программ их использования. Появилось новое понятие - постантибиотический эффект. Некоторые антибиотики (современные макролиды и фторхинолоны) создают исключительно высокие концентрации и после отмены препарата его действие продолжается. [6], что позволяет использовать короткие курсы, одно- или двухкратный приём в течение суток (таблица) и повышает комплаентность терапии.

Режимы дозирования некоторых макролидов.

Нами было обследовано 150 мужчин (средний возраст 26,8 года), страдавших уретритами различной этиологии (1-я группа) и 86 физически здоровых мужчин в возрасте 19 - 29 лет (средний возраст 25,6 года) без уретрита и других урологических заболеваний в анамнезе, без жалоб на дизурию, боль или сексуальные нарушения (2-я группа). В 1-й группе хронический простатит выявлен у 44,1% больных хроническим трихомонадным уретритом, у 59,5% - хронически текущими абактериальными уретритами, у 55,6% - хроническими постгонорейными уретритами и т.д. Эти цифры были сопоставимы с выявленной нами ранее частотой хронического простатита: у 74,1% больных хроническим негонорейным и у 72,2% больных хроническим гонорейным уретритом. Наши исследования подтверждают также высокую частоту выявления объективных и лабораторных признаков хронического простатита у практически здоровых мужчин, находящихся в одинаковых климатических, бытовых и производственных условиях.

При обследовании практически здоровых мужчин 2-й группы (86 чел.) асимптомная форма хронического простатита выявлена в 20,8% случаев. Установлены достоверные различия в частоте возникновения простатита в группе мужчин в возрасте от 17 до 20 лет (средний возраст 18,6 года) и от 21 года до 29 лет (средний возраст 24,7 года): ответственно 13,8% и 35% (р<0,01).

По результатам обследования выделены две группы мужчин с клиникой хронического простатита в возрасте от 18 до 49 лет по 20 человек в каждой. Показаниями для обследования служили жалобы на боли в промежности и паховой области, слизистые и гнойные выделения из уретры, дизурия (рези, учащённое мочеиспускание). В первую группу мы отнесли больных с преимущественно грамположительной флорой, во вторую – с грамотрицательной.

В качестве средства антибактериальной терапии в 1-й группе применялся препарат Кларикар («Фармакар») в дозе 500 мг два раза в день внутрь. Длительность антибактериальной терапии определялась клинической формой заболевания и продолжительностью инфекции и составляла, в среднем, 10 дней. Во второй группе базовым препаратом служил фторхинолон. Терапия кларитромицином и фторхинолоном сочеталась с препаратами, улучшающими микроциркуляцию (трентал, курантил, эскузан), с витаминотерапией (витамин Е, антиоксидантный комплекс) и физиотерапией (ЛОД). Всем пациентам в 1-е, 10-е и 15-е сутки выполнялись УЗИ предстательной железы, пальцевой осмотр, урофлоуметрия. До начала лечения производился посев секрета предстательной железы на флору и чувствительность к антибиотикам. Посев повторялся через 10 дней. С целью уточнения иммунного статуса выполнялась иммуннограмма (Тх, Тс, Т- и В-лимфоциты, нулевые клетки, индекс нагрузки) до начала лечения , на 5-е и на 7-10 сутки.

У всех пациентов до начала лечения отмечено увеличение размеров железы за счет отека на 1,4 ± 0,3 см, максимальная скорость потока мочи (Qmax), по данным урофлоуметрии, 12-16 мл/с при минимальном объеме мочеиспускания 150 мл. В посевах наблюдался рост грамотрицательной флоры у 12 (30%) больных, грамположительной флоры - у 12 (30%); у 8 пациентов (20%) высеян эпидермальный стафилококк, у 6 (15%) микрофлора не высеяна.

Отличительной особенностью иммунограммы при хроническом простатите являлся высокий уровень нулевых клеток (30-35) в начале обострения, что свидетельствует о запаздывающей дифференцировке лимфоцитов т.е. дефекте первой фазы иммунного ответа.

К 10-му дню от начала лечения в первой группе стойкое улучшение отметили 12 пациентов (60%), к 15 дню - 19 пациентов (95%). По данным УЗИ размеры предстательной железы нормализовались у всех 20 мужчин, максимальная скорость потока мочи (Qmax), по данным урофлоуметрии, увеличилась до 18-22 мл/с. Во второй группе стойкое улучшение к 10-му дню наблюдалось у 9 пациентов (45%), к 15 дню - 17 (85%). По данным УЗИ размеры простаты к концу лечения нормализовались у 17 (85%) мужчин. Максимальная скорость потока мочи (Qmax), по данным урофлоуметрии, увеличилась до 17-19 мл/с. Эрадикация микрофлоры достигнута у 88,6% больных обеих групп.

При исследовании иммунограммы у больных, принимавших кларикар, имело место снижение уровня нулевых клеток и повышение уровня Т-лимфоцитов уже к 5-м суткам от начала лечения. У пациентов второй группы дифференцировка лимфоцитов начиналась не ранее 7-го дня, а у 4 мужчин - только к 10-му дню, когда необходимость в Т-лимфоцитах снижается и нарастает потребность в В-лимфоцитах. Другими словами, больные хроническим простатитом нуждаются в стимуляции первой и модуляции второй фазы иммунного ответа, если с первого дня лечения они не начинают прием антибиотика с иммуномодулирующим действием (клариторомицин).

Таким образом, кларитромицин («Кларикар», Pharmacare) является адекватным антибактериальным препаратом для терапии хронических простатитов с предполагаемой или подтвержденной грамположительной флорой, обладающим высокой эффективностью и удовлетворительной переносимостью. Приём кларитромицина в суточной дозе 500 мг в течение 14 суток обеспечивает высокий клинико-микробиологический эффект.

Препарат хорошо проникает в ткань предстательной железы и создает в ней концентрации, достаточные для лечения хронического простатита.

Взаимодействуя с иммунной системой макроорганизма, повышая фагоцитарную активность нейрофилов и макрофагов и вызывая синергичный бактерицидный эффект при сочетании с комплементом сыворотки и стимуляцией активности Т-киллеров, кларитромицин позволяет не прибегать в комплексном лечении к иммуномодуляторам, что значительно снижает его стоимость.

Иммуномодулирующий эффект кларикара отмечен и у больных с грамотрицательной микрофлорой, что позволяет использовать его в комплексной терапии вялотекущих или резистентных форм хронического простатита даже при отсутствии бактериологического подтверждения чувствительности.
Обладая противоотечным действием, кларитромицин (кларикар) в большей степени, чем другие антибактериальные препараты, уменьшает отек простаты и способствует нормализации мочеиспускания.

Литература:

1. Панкратов В.Г. Инфекции передаваемые половым путем: эпидемиологические аспекты, врачебная тактика и принципы организации лечения больных. – «Рецепт», - №5, - 2004, - 199-127.
2. Страчунский Л.С. Состояние антибиотикорезистентности в России // Клиническая фармакология и терапия. 2000. № 2. С. 6-9.
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 2002. С. 245.
4. Тютюнник В.Л., Алиева С.А., Серов В.Н. Антибактериальная терапия заболеваний, передающихся половым путем, и лечение ее грибковых осложнений // Фарматека. 2003. № 11. С. 20-26.
5. Craft J.C., Siepman N. Overview of the safety profile of clarithromycin suspension in pediatric patients. Pediatr. Infect. Dis. J., 1993, 12: 142-147.
6. Blondeau JM. The evolution and role of macrolides in infectious diseases. Expert Opin Pharmacother 2002;3:1131-51.
7. Kohno S., Koga H., Yamaguchi K., et al. A new macrolide, TE-031 (A-56268), in treatment of experimental Legionnairs’ disease. J. Antimicrob. Chemother., 1989, 24: 397-405.
8. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 (suppl. 1):71-6.
9. Scaglione F., Demartini G., Fraschini F. Distribution of clarithromycin to intracellular and extracellular sites of infection: an overview. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.). New York, etc., 1995: 380-385.
10. Yokota Т., Suzuki E., Arai К. TE-031 (A-56268), a new macrolide, its in vitro antibacterial activity, synergy of bactericidal effect with serum complement and mouse cultured macrophages, and incorporation into leucocytes. Chemotherapy, 1988, 36: 59-70.