Королева А.А.¹, Журавков Ю.Л.²

¹ГУО «БелМАПО», УО «БГМУ»

По данным  Всемирной организации здравоохранения различными заболеваниями опорно-двигательного аппарата страдает в мире от 20% до 33% людей. Распространенность патологии различается в зависимости от возраста и нозологии, но при этом большинство пациентов – люди трудоспособного возраста. Это одна из наиболее частых причин обращения к врачу. И в отличие от других проблем, заболевания не отступают при улучшении благосостояния и качества жизни. По данным исследования исследование «Глобальное бремя болезней» в 2017 г., заболевания опорно-двигательного аппарата занимали второе место среди факторов инвалидности в мире (на их долю пришлось 16% всех прожитых с инвалидностью лет), а люмбаго оставалось ведущей среди этих заболеваний причиной инвалидности с начала сбора данных в 1990 г. [1].

Боль при заболеваниях костно-мышечной системы может быть обусловлена поражением суставов, мышц, связок, сухожилий, нервов и других структур. Она может быть острой и хронической, постоянной и периодической. Согласно перечню Международной классификации болезней, к заболеваниям опорно-двигательного аппарата относятся более 150 нозологий.

В связи с этиопатогенетическими различиями лечение пациентов с патологией опорно-двигательного аппарата  представляет большую сложность. Конечно же, подходы к фармакотерапии будут  в соответствии с разработанными для  каждой нозологической формы клиническими рекомендациями. Но что объединяет все эти болезни? Наличие боли и воспаления. Боль – это не просто «сигнал о повреждении», который по проводящим путям стремится в ЦНС. Мы сегодня понимаем, что формирование боли возникает в результате сложного взаимодействия между восходящим возбуждением ноцицептивных путей и нисходящим ингибирующим влиянием антиноцицептивной системы на уровне периферических ноцирецепторов,  головного и спинного мозга. Воспаление всегда сопровождается гиперпродукцией провоспалительных медиаторов и цитокинов (н-р, простагландин Е2), которые не только индуцируют и усиливают боль за счет прямой активации и сенситизации периферических ноцирецепторов. Неконтролируемая воспалительная реакция запускает процесс формирования хронической боли, что связано с феноменами центральной сенситизации и нейропластичности [2]. Становится понятным, что нам нужны лекарственные средства, которые действуют на эти взаимосвязанные процессы. В этой ситуации нас выручает группа нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Серьезным преимуществом этих лекарств является отсутствие типичных нежелательных реакций опиоидных анальгетиков, таких как тошнота, запоры, задержка мочи, чрезмерная седация и угнетение дыхательного центра.

На рынке на сегодняшний день присутствует более 20 различных НПВС. Выбор конкретного препарата у каждого пациента зависит от ряда факторов,  тк есть четкие различия в терапевтических и неблагоприятных реакциях на эти лекарства. Различия в эффектах различных НПВС объясняют следующими механизмами:

• абсолютные и относительные различия в подавлении активности изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), различные интервалы дозирования и несвязанные с ЦОГ механизмы влияния на биологические агенты;
• особенности фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики отдельных препаратов.

 Кроме того, выбор конкретного препарата и безопасность НПВС в значительной степени зависит от наличия различных сопутствующих заболеваний и лекарств, которые принимает пациент.

В 1971 г. группа исследователей во главе с J. Vane впервые показала, что основной механизм действия НПВС связан  с подавлением активности ЦОГ-2, которая  регулирует синтез простагландинов, участвующих в воспалении. А подавление активности ЦОГ-1 в основном приводит к снижению синтеза простагландинов, участвующих в физиологических реакциях и, как, следствие, развитию нежелательных реакций, в т. ч. серьезных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек.

Одним из самых популярных и востребованных НПВС в течение последних десятилетий для лечения боли и воспаления остается диклофенак. Кроме оригинального препарата, на рынке присутствует много генериков, из которых по соотношению цена/качество привлекает внимание Румакар, зарегистрированный в Беларуси с 1994 года. Препарат ингибирует оба изофермента ЦОГ, в большей степени ЦОГ-2. Экспериментальные исследования показывают, что фармакологическая активность Румакара (диклофенака) выходит за рамки ингибирования ЦОГ и включает в некоторых случаях новые механизмы действия. В частности показано, что препарат может влиять на высвобождение и поглощение арахидоновой кислоты, ингибировать ферменты липоксигеназы и активировать антиноцицептивный путь оксида азота-цГМФ. Кроме этого, дополнительные механизмы действия включают ингибирование субстрата P; гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ); блокирование вольтажзависимых ионных каналов; изменение продукции интерлейкина-6 и ингибирование NMDA рецепторной гипералгезии [2, 3]. У Румакара хорошо выраженный анальгетический эффект, который не зависит от влияния на воспаление. По всей видимости, помимо влияния на синтез ЦОГ, анальгетический эффект диклофенака обусловлен и другими механизмами – активацией нескольких типов калиевых каналов, происходящей с участием NO и цикло–ГМФ на периферическом уровне  и воздействием на опиодные рецепторы посредством влияния на обмен триптофана на центральном уровне [2, 3].

Эффективность диклофенака была многократно доказана в многоцентровых рандомизированыых сравнительных клинических исследованиях  и ни у кого не вызывает сомнений. Было показано, что диклофенак обладает выраженной анальгетической, противовоспалительной активностью и хорошей переносимостью при лечении таких заболеваний, как ревматоидный артрит, остеоартрит, заболевания периартикулярных тканей, микрокристаллический артрит. При этом количество пациентов, положительно «отвечающих» на прием препарата, по данным различных авторов, варьировал от 75 до 82%. Было показано, что применение диклофенака уменьшает выраженность боли уже в первые сутки.

В связи с рисками развития серьезных нежелательных реакций при приеме любых НПВС возникают ограничения, а иногда становится  невозможным системное использование этих препаратов у коморбидных пациентов, особенно пожилого возраста. Так, например, в российских рекомендациях по рациональному использованию НПВС не рекомендуется использовать любые лекарства этой группы пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в частности, перенесшим инфаркт мозга или миокарда, транзиторную ишемическую атаку или имеющим сахарный диабет 2 типа с поражением органов мишеней, хроническую болезнь почек 4-5 ст., клинически выраженную ишемическую болезнь сердца или документально подтвержденный клинически значимый стеноз артерий [4]. Аналогичную позицию занимает Международное общество по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI), эксперты которого предлагают исключить использование любых пер­оральных НПВС у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Единственной возможностью использования НПВС для них остаются топические формы. Терапевтический эффект локальных форм связан с действием их активного компонента, подавляющего местное воспаление и препятствующего сенситизации периферических болевых рецепторов. К настоящему времени известно, что локальные формы НПВС обладают доказанной анальгетической и противовоспалительной эффективностью у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата при низком риске развития системных нежелательных эффектов в сравнении с пероральными и инъекционными формами. Отличительной особенностью топических форм  является достижение высокой концентрации активного вещества в пораженном участке при низкой  его концентрации в плазме крови, что объясняет меньший риск развития осложнений при их использовании. J. Kienzler et al. (2010) сравнили системную биодоступность диклофенака при использовании стандартного 1% геля и при пероральном приеме этого препарата. Участниками исследования стали 40 здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней наносили гель на область коленного сустава по 4 г 4 р./день (суммарно 16 г) и на кисти рук по 2 г 4 р./день (суммарно 28 г) или принимали диклофенак пер­орально по 50 мг 3 р./день. Согласно полученным данным средняя концентрация диклофенака в плазме крови после нанесения геля была в 17 раз, а максимальная концентрация (Сmax) диклофенака в плазме крови — в 150 раз меньше, чем при пероральном приеме [5].

Однако концентрация диклофенака в тканях непосредственно в области нанесения топической формы может быть выше, чем при пероральном приеме. Это демонстрирует работа S. Miyatake et al. (2009), которые определили количество диклофенака в мышцах удаленного коленного сустава (операция эндопротезирования) у 14 пациентов с остеоартритом, которые за 12 часов до операции использовали локально гель диклофенака или пероральный диклофенак 37,5 мг. У пациентов, применявших топическую форму, концентрация препарата составила в среднем 9,29 нг/мл, у пациентов, принимавших диклофенак пер­орально, данный показатель составил лишь 0,66 нг/мл (р=0,0196) [6].

Более высокий профиль безопасности топической формы диклофенака (Румакар гель) делает его привлекательным для применения при хронических болевых синдромах, когда требуется длительный прием лекарственного средства и повышается риск развития системных осложнений. Согласно рекомендациям EULAR, OARSI локальное лечение остеоартрита выделено в отдельную группу, при этом уровень доказательности НПВС с трансдермальным механизмом «IА».

В 2017 году в журнале Lancet были опубликованы данные метаанализа 76 рандомизированных исследований с участием 58 451 пациентов с остеоартритом. Группа исследователей da Costa BR и соавт. сделали вывод «Мы предоставляем свидетельство того, что диклофенак - наиболее эффективное из доступных НПВС в настоящее время, в рамках снижения боли и улучшения функции» [7].

Для повышения проницаемость кожи в состав топических форм включают  субстанции, обладающие местно-раздражающим действием и усиливающим местный кровоток (этиловый спирт, ментол, камфора, эфирные масла, капсаицин). М. Brunner et al. (2005) сравнили проникновение  в ткани диклофенака в виде особой трансдермальной системы в комбинации с ментолом или эвкалиптовым маслом и обычного коммерческого препарата, содержащего диклофенак, у 20 здоровых добровольцев. Было показано, что новая трансдермальная система, обеспечивала 3–5-кратное увеличение концентрации диклофенака в сравнении с применением обычного геля [8]. Румакар гель содержит в составе диклофенак и в качестве адъювантного вещества масло мяты перечной. Основное действующее вещество масло мяты перечной – ментол. Описаны положительные эффекты мяты в терапии боли и воспаления, уменьшении отеков. Анальгетическое действие эфирного масла мяты и его основных терпеновых соединений (ментол) связано с блокированием Ca2+ каналов, что модулирует болевой порог. Было показано также, что обезболивающее действие ментола опосредуется через селективную активацию K-опиоидных рецепторов. Кроме самостоятельного противовоспалительного и анальгетического действия ментол усиливает проникновение диклофенака вглубь тканей, ускоряя наступление эффекта. Нужно помнить о том, что для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо как минимум четырехкратное нанесение препарата на область воспаления (при выраженном болевом синдроме до 5-6 раз) и  полоска геля должна быть на область крупных суставов длиной 5-10см, средних – 3-5см, мелких – 1-2см.

Показаниями для применения Румакара геля являются заболевания или патологические состояния, при которых источники боли располагаются достаточно поверхностно и вполне доступны для активной субстанции. При спортивных и бытовых травмах, а также при острой боли в спине это локальные участки повреждения мышечной ткани и связок; при остеоартрите коленного сустава — воспаление в области энтезисов сухожилий и синовиальных сумок. Высока вероятность проникновения активной субстанции и в мелкие суставы, например кистей или стоп

Заболевания опорно-двигательного аппарата – одна из ведущих медико-социальных проблем. Эта патология вызывает не только ухудшение качества жизни и снижение социальной активности, но является и причиной экономических потерь из-за временной или стойкой нетрудоспособности. На сегодняшний день одно из ключевых звеньев в лечении этих пациентов  - НПВС, которые эффективно воздействуют на боль и воспаление. Одним из заслуженных лидеров этого класса является Румакар (диклофенак). Высокая эффективность и хорошая переносимость геля Румакар позволяют нам применять его успешно при лечении любых заболеваний опорно-двигательного аппарата, избегая при использовании этой формы препарата системных нежелательных эффектов.

Литература.

1. James SL, Abate D, Abate KH, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet2018; 392: 1789-858.
2. Claw DJ. Diagnoaing and treating chronic musculoskeletal pain based on the underlying mechanism. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015 Feb; 29(1):6-19.
3. Tong J. Ganс Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile. Current Medical Research and Opinion Volume 26, 2010 - Issue 7 Pages 1715-1731.
4. Каратеев А.Е. и соавт. Рациональное использование НПВП. Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29.
5. Kienzler J.L., Gold M., Nollevaux F. Systemic bioavailability of topical diclofenac sodium gel 1% versus oral diclofenac sodium in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2010;50(1):50–61.
6. Miyatake S., Ichiyama H., Kondo E., Yasuda K. Randomized clinical comparisons of diclofenac concentration in the soft tissues and blood plasma between topical and oral applications. Br J Clin Pharmacol. 2009;67(1):125–129.
7. da Costa BR¹, Reichenbach S², Keller N¹, Nartey L³, Wandel S⁴, Jüni P⁵, Trelle S⁶. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet. 2017 Jul 8;390(10090):e21-e33. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31744-0.
8. Brunner M., Dehghanyar P., Seigfried B. et al. Favourable dermal penetration of diclofenac after administration to the skin using a novel spray gel formulation. Br J Clin Pharmacol. 2005;60(5):573–577.