Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так по данным [3] обследования более 14000 лиц обоего пола старше 15 лет, распространенность АГ среди женщин выявлена в 41,1%, среди мужчин – в 39,3% случаев. Между тем АГ, сама являясь весьма серьезным заболеванием, представляет из себя один из факторов риска других заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Результаты эпидемиологических исследований показали значимую связь между АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и хронической почечной недостаточностью (ХПН). Так, данные исследования MRFIT продемонстрировали четкую зависимость риска ИБС от уровня АД и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического артериального давления (САД) и диастолического давления (ДАД).

В известном Фрамингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальности при ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС (стенокардия, ОИМ, внезапная смерть). В этом же исследовании было показано, что у лиц с АГ риск развития ХСН в 2–4 раза выше, нежели у лиц с низкими величинами АД. Не вызывает сомнения, что систематическое лечение АГ с эффективным контролем ее уровня является краеугольным камнем предотвращения «движения» по пути сердечно-сосудистого континуума.

Однако лечение АГ представляет из себя большие проблемы. Прежде всего, это касается осведомленности пациента о наличии у него повышенного АД. В уже упомянутой работе [3] отмечается, что лишь 37,1% мужчин и 58,9% женщин знают о наличии у них заболевания (следовательно, более 60% мужчин и 40% женщин вообще не знают о наличии у них АГ). Получают лечение 21,6% мужчин и 45,7% женщин, однако эффективное лечение (то есть достижение целевых уровней АД) отмечено всего лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин. Эти печальные данные заставляют пристально изучать причины подобного положения.

Как известно, в арсенале врача имеется достаточно большое количество эффективных антигипертензивных препаратов. Среди антигипертензивных препаратов особое внимание привлекают антагонисты кальция (АК). Как известно, эти препараты прошли некую эволюцию – от короткодействующих форм первого поколения (необходимость трехкратного приема в сутки) до препаратов второго и третьего поколений – ретардных форм (прием сократился до 1–2 раз в сутки). Кроме того, среди АК выделяются два различных класса – дигидропиридиновые производные (нифедипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, лацидипин), производные фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем).

В основе антигипертензивного действия АК лежит способность вызывать периферическую вазодилатацию посредством инактивации потенциал–зависимых кальциевых каналов стенки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление. Эти свойства в наибольшей степени выражены у дигидропиридиновых производных АК.

Среди АК привлекает особое внимание препарат III поколения – амлодипин (Васкопин, фармацевтическвя компания «Pharmacare Int. Co.»). Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК. Так, в исследовании Watts et al. [11] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению.

В исследованиях ACCT (6) и ALLHAT (7) показано, что величины АД в группах больных, где базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлортеледон, спустя 5 лет лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы.

Не меньшее внимание уделяется влиянию антагонистов кальция на риск развития сердечно-сосудистых осложнений. С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ, блокаторы кальциевых каналов оказались сопоставимы по эффективности с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАР), а по некоторым позициям даже лучше. Такой вывод можно сделать на основании данных недавних сравнительных исследований ALLHAT [11] и VALUE [5]. В сравнении с тиазидными диуретиками (ТД) и БАР режим антигипертензивной терапии на основе антагониста кальция – амлодипина достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда на 19 % у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска. Следует отметить, что лечение больных на основе блокаторов кальциевых каналов (БКК) – амлодипина в качестве основного препарата позволило быстрее добиваться достижения целевого уровня АД.

Многим больным с АГ необходимо применение комбинированной терапии. В недавно завершившемся исследовании (ASCOT–BPLA) сравнивались два варианта комбинированной терапии: комбинация дигидропиридинового БКК – амлодипина в дозе 5–10 мг/сут с присоединением ИАПФ периндоприла 4–8 мг/сут и комбинация бета-адреноблокатора (БАБ) – атенолола в дозе 50–100 мг/сут с присоединением тиазидных диуретиков (ТД)-бендрофлюметиазида 1,25–2,5 мг/сут [10]. В исследование были включены 19257 больных с уровнем систолического АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолического АД ≥ 100 мм рт. ст. (без лечения) или с уровнем систолического АД ≥ 140 мм рт. ст. или диастолического АД ≥ 90 мм рт. ст., несмотря на проводимое антигипертензивное лечение. В группе комбинации амлодипин/периндоприл по сравнению с комбинацией атенолол/диуретик у больных АГ отмечалось достоверное (р = 0,0247) снижение общей смертности на 11 %. На фоне терапии, основанной на комбинации БКК/ИАПФ, на 23 % достоверно реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (р = 0,003) и на 24 % была меньше сердечно-сосудистая смертность (р = 0,0010). Результаты именно программы ASCOT–BPLA привели к решительному пересмотру тактики антигипертензивной терапии, определив дигидропиридиновые БКК и ИАПФ, а также их комбинацию в качестве первой линии лечения больных с АГ.

Данные ретроспективных исследований о безопасности БКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS (Treatment of mild hypertention study), в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, леченных БКК длительного действия амлодипином, ТД, БАБ и ИАПФ (12,2 % против соответственно 11,0; 7,6 и 11,1 %). БКК не уступали другим антигипертензивным средствам и в плане регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка и в плане благоприятного влияния на липидный обмен [8].

Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности БКК длительного действия. Основываясь на анализе результатов проспективных и ретроспективных контролированных исследований, эксперты Европейских обществ по АГ и кардиологии, а также Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) в своих рекомендациях предлагают для длительной антигипертензивной терапии применять лишь те БКК, которые эффективны при назначении 1–2 раза в сутки [4]. Это же положение нашло отражение и в недавно опубликованном проекте отечественных методических рекомендаций по диагностике и лечению АГ [2].

Особое значение имеют органно- и вазопротективные действия БКК. В уже упомянутом исследовании INSIGHT, а также в других клинических исследованиях (PREVENT, ELSA, VHAS) изучалось влияние БКК на прогрессирование атеросклеротического процесса. Критерием эффективности служила динамика показателя: толщина интимы/медии (ТИМ) в сонных артериях. По мнению Ю.А. Карпова, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении антагонистами кальция [1]. Имеются обнадеживающие данные и в отношении влияния БКК на коронарный атеросклероз. В исследовании CAMELOT у 274 больных стабильной ИБС была выполнена ангиоскопия, т. е. внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 месяца наблюдения) [9]. Было показано, что в группе плацебо отмечалось достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе ИАПФ – эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза, и только в группе БКК – амлодипина прогрессирования заболевания не наблюдалось.

Наряду с выраженным антигипертензивным действием, БКК обладают рядом ценных фармакологических свойств, которые также следует принимать во внимание. Они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью, тормозят агрегацию тромбоцитов, оказывают антиангинальное (антиишемическое), ренопротективное и антиатерогенное действие. БКК длительного действия могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Итак, в настоящее время АК по-прежнему широко используются при лечении АГ, однако лишь длительнодействующие препараты считаются вполне безопасными.

Целью исследования была оценка эффективности и переносимости терапии амлодипином фирмы Pharmacare Int. Co (васкопин) утреннего подъема АД у больных артериальной гипертензией (АГ) в амбулаторных условиях.

Материал и методы

Обследовано 148 больных с эссенциальной АГ I-II степени (по критериям ВОЗ, 1999) с помощью казуальных измерений АД и суточного мониторировании АД (СМАД). Было отобрано 48 пациентов со стойким повышением АД в утренние часы (33 мужчины и 15 женщин, средний возраст 52,2±1,8 года), которые в течение 2-х месяцев получали по 10 мг в сутки однократно амлодипин фирмы Pharmacare Int. Co (васкопин). Длительность заболевания составила 11,9±1,8 года. Каждому включенному в исследование больному до назначения вышеуказанных препаратов назначался недельный перерыв в приеме лекарств.

Если при такой дозировке терапевтический эффект не был достигнут (диастолическое артериальное давление (ДАД) не уменьшалось до 90 мм рт.ст. или минимум на 10% от исходного), дозу обоих препаратов увеличивали до 15 мг в сутки. Выраженность снижения артериального давления в утренние часы суток оценивали через 2,4,6,8 недель лечения. Терапевтическую эффективность, назначенной терапии считали хорошей при нормализации АД (снижение ДАД до 90 мм рт.ст.), удовлетворительной - при снижении ДАД как минимум на 10%, но не до нормы и неудовлетворительной – при снижении ДАД в утренние часы менее чем на 10% от исходного уровня.

В исследование не включены больные с симптоматической АГ, хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, инфарктом миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения в последние 12 месяцев, синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой, сахарным диабетом, сопутствующими заболеваниями, требующими назначения дополнительной медикаментозной терапии и затрудняющими оценку эффективности проводимой антигипертензионной терапии и ее переносимости. Из исследования были исключены больные с индивидуальной непереносимостью антагонистов кальция.

Титрование доз препаратов проводили на протяжении первой недели под казуальным контролем АД. До начала, а также через 2,4,6,8 недель приема препарата проведено СМАД на мониторе «Кардиотехника – 4000 АД» (С.-Петербург). При проведении СМАД использовали следующие временные интервалы изменения АД: утренний период (первые 90 минут после пробуждения и подъема с постели) – 10 минут; дневной период – 15 минут; ночной период – 30 минут. В утренний период СМАД проводилась с более частым измерением показателей и условно мы его назвали «утреннее мониторирование АД» - УМАД. При этом мы отдельно рассчитывали индекс времени (% времени утреннего периода, в течение которого отмечалось повышение АД выше 140/90 мм рт.ст.) и индекс площади (величина площади под кривой, графически отражающей степень повышения АД выше 140/90 мм рт.ст.).

Статистическая обработка полученных данных проведена с применением программы Statgraphics (версия 2,6) методами вариационной статистики с использованием парных критериев Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Основная характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика исследуемых больных АГ

Как видно из таблицы 1, в исследование были включены как мужчины, так и женщины преимущественно трудоспособного возраста (40-50 лет), имеющие в основном средний риск сердечно-сосудистых осложнений (56,2%). У 17 больных (35,4%) имел место высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Лишь у 4-х больных (8,4%) отмечен очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений и у них была диагностирована ишемическая болезнь сердца. Гипертрофия левого желудочка имела место у 17 больных (35,4%). Всем больным было показано проведение медикаментозной терапии. До назначения препаратов лишь 14,6% больных регулярно принимали антигипертензивные препараты, а большинство больных (85,4%) принимали препараты лишь эпизодически и в основном при резком повышении АД и ухудшении общего самочувствия. Значительное число больных (35,4%) в качестве антигипертензивной терапии предпочтение отдавали клофелину. Частые гипертонические кризы (2 раза в году) наблюдались лишь у одного больного (2,1%), по одному гипертоническому кризу в году было зарегистрировано у 7 больных (14,6%). За весь период болезни один гипертонический криз отмечен у 15 больных (31,3%). В зависимости от исходного суточного профиля АД выделяли типы кривых суточного ритма АД. С нормальным суточным ритмом и адекватным снижением АД в ночное время (dippers; суточный индекс – СИ=10-20%) было 29 больных (60,4%). Отсутствие или недостаточное снижение АД в ночное время (non-dippers; СИ20%).

В таблице 2 приведена динамика традиционных показателей СМАД в процессе лечения больных АГ васкопином.

Таблица 2. Изменение показателей СМАД после лечения васкопином.

* - статистически достоверное (Р<0,05) изменение показателя до и после лечения.

При применении монотерапии васкопином хороший и удовлетворительный эффект был достигнут у 43 больных (89,5%). У 5 больных (10,4%) для достижения устойчивого снижения АД (ниже 140/90 мм рт .ст.) в течение суток, в том числе и в утренние часы дозу обоих препаратов пришлось увеличить до 15 мг/сутки. В то же время лишь у 3-х больных (6,3%) для достижения желаемого терапевтического эффекта к приему васкопина в дозе 15 мг/сутки, пришлось добавить прием метопролола в дозе 50 мг/сутки. У большинства этих больных, как видно из таблицы 1, было диагностирована ишемическая болезнь сердца. У 12 больных (25,0%), у которых по данным СМАД ночью отмечалось снижение АД (over-dippers) васкопин в суточной дозе 10 мг не вызывал значительного снижения АД в ночное время, что не потребовало коррекции дозы препарата.

У всех больных васкопин вызывал статистически достоверное снижение средних показателей систолического и диастолического АД за сутки, за дневной и ночной периоды, а также значительное уменьшение индексов времени и площади. Вариабельность АД, ЧСС под влиянием терапии васкопином в течение суток, а также в дневные и ночные периоды оставалась неизменной. В то же время тахикардия (ЧСС>90/мин.) наблюдалась лишь у 3-х больных (6,3%), в силу чего этим больным пришлось назначить эгилок 50 мг/сутки.

Динамика изменения показателей УМАД у больных АГ при лечении васкопином представлена в таблице 3.

Таблица 3. Динамика изменений показателей УМАД у больных АГ при лечении васкопином

* - статистически достоверное (Р<0,05) изменение показателя до и после лечения.

Как видно из таблицы 3, утренний гипотензивный эффект при приеме васкопина был достигнут у подавляющего числа больных (83,3%). Снижение АД, индекса времени и площади в утренние часы наблюдалось лишь (уже) к концу 2-ой недели лечения. Наиболее выраженный терапевтический эффект васкопина у больных проявился на 4-6-ой неделе и наиболее значительный - к концу 8-ой недели лечения. У всех больных препарат не вызывал изменений вариабельности АД и ЧСС.

Следует отметить, что происходила не только стабилизация АД на нормальных цифрах, но и благоприятное влияние васкопина на типы суточных кривых. Как известно, при отсутствии или недостаточном снижении АД ночью почти в 10 раз чаще встречаются поражение органов мишеней, связанные с перегрузкой давлением, в частности, гипертрофией миокарда левого желудочка, микропротеинурия, мозговые инсульты (11). При чрезмерном снижении АД в ночные часы чаще имеют место ишемические расстройства: ухудшение течения коронарной болезни сердца, ишемические инфаркты мозга. Через 2 месяца от начала лечения васкопином не было больных с чрезмерным как повышением (night-peakers), так и снижением (over-dippers) АД в ночное время. Достоверно снизилось число лиц без снижения АД, как систолического, так и диастолического в ночное время (non-dippers). Нормальный суточный ритм и адекватное снижение в ночное время, как систолического, так и диастолического АД (dippers) отмечен у большинства больных (97,0% по САД и 100% по ДАД).

Как показали наши исследования, прием васкопина хорошо переносится больными. У подавляющего числа больных (75,0%) побочные эффекты отсутствовали. У 20,8% больных побочные эффекты возникали в первые дни лечения, носили, как правило, кратковременный характер, проходили самостоятельно и не требовали отмены препарата. Лишь 3 больных отказались от приема препаратов из-за того, что у них наблюдались упорные отеки ног, которые не проходили при снижении доз препаратов. При анализе ЭКГ, клинических показателей крови и мочи после лечения существенных изменений от исходных данных не наблюдалось.

Действие препарата продолжается 24 часа, что подтверждается достоверным снижением средних показателей САД и ДАД в эти периоды, зарегистрированными при СМАД и УМАД.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что васкопин обладает способностью эффективно контролировать АД как в течение суток так и в утренние часы.

Дополнительным критерием выбора антагонистов кальция III поколения является их способность эффективно контролировать АД в утренние часы. Проблема утреннего повышения АД стала особенно актуальной в свете данных о значительном повышении степени риска развития инфаркта миокарда, внезапной смерти больных АГ именно утром, в первые 3 часа после пробуждения больных. Как установлено, одной из основных причин развития указанных тяжелых осложнений является чрезмерное увеличение АД и ЧСС в утренние часы в ответ на физическую активизацию больных и как следствие, активацию метаболических процессов (11). Все это обосновывает необходимость более тщательного контроля АД именно в утренние часы суток. К сожалению, определяемые на основе СМАД утренние показатели АД так и не вышли за рамки научных исследований и недостаточно учитываются на практике.

Выводы:

1. Терапия васкопином фирмы Pharmacare Int. Co является высокоэффективной, обладающая способностью предотвращать повышение АД в утренние часы.

2. Васкопин может быть использован как средство монотерапии больных «мягкой» и «умеренной» АГ.

3. При лечении больных, у которых ночью самостоятельно снижается АД, необходимо осуществлять тщательный подбор доз препаратов в целях профилактики ночной гипотензии.

4. Лечение больных АГ целесообразно проводить под контролем суточного и утреннего мониторирования АД.

Литература:

1. Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии // Кардиология. 2005. - 12: С.93–98.

2. Проект «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертогнии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 4: Приложение 1.

3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001, №2, С.3–7.

4. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina – summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] // Circulation. 2003; 107: С. 149–158.

5. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan– or amlodipine–based regimens: VALUE, a randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022–31.

6. Kloner R.A.et al. Sex– and age–related antihypertensive effect of amlodipine. Am.J.Card.1996; 77:713–722.

7. Maior Outcomes in High–Risk Hypertensive Patients Randomised to Angiotensin–Converting Ensyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMMA, December 18,2002–Vol 288, № 23, 2981–2998.

8. Moser M. Management of hypertension // Amer Family Physician.1996; 53: 2295–302. 20. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. 2007; 25: 1105–1187.

9. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2217–2226.

10. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895–906.

11. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981–2997.

12. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7(1):25–30.

И.Р. Ерш, В.И. Зайцев, В.С. Лучко, М.Ч. Легеза, Е.В. Махомет, Я.С. Моргис, Е.А. Балла

УО «Гродненский государственный медицинский университет»

УЗ «Гродненская областная клиническая больница», г. Гродно