Резюме: В рамках открытого когортного исследования, включавшего 40 пациентов, была оценена терапевтическая эффективность и безопасность пероральных форм амоксициллина при амбулаторном лечении пациентов с острым стрептококковым тонзилофарингитом.

У всех пациентов наблюдалась быстрая положительная динамика на фоне проводимой антибактериальной терапии. К окончанию курса терапии клинические симптомы тонзилофарингита не наблюдалась ни у одного из обследованных. Было зарегистрировано развитие легкой нежелательной лекарственной реакции (кандидозный вульвовагинит) у одной пациентки.

Амоксициллин является эффективным препаратом для терапии острого стрептококкового тонзилофарингита с приемлемым профилем безопасности и может использоваться в качестве препарата выбора для лечения острого стрептококкового тонзилофарингита в амбулаторной практике.

Острый тонзилофарингит представляет собой одну из самых частых причин обращения за медицинской помощью в амбулаторной практике. Так, по данным американских авторов, частота обращения к врачам первичного звена в Соединенных Штатах Америки по поводу острого тонзилофарингита составляет 15 миллионов посещений в год, что более чем в два раза превышает частоту обращений по поводу иных инфекционных заболеваний [1,2]. В то же время, спектр возбудителей острого тонзилофарингита чрезвычайно широк и включает в себя как бактериальные (Streptococcus pyogenes, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae и др.), так и вирусные патогены (Rhinovirus, Adenovirus, Coxsackievirus A и др.), причем доля последних составляет около 50% [2,3]. При этом необходимо отметить, что для ряда возбудителей тонзилофарингита поражение ротоглотки может являться основным и единственным проявлением заболевания, для других быть лишь симптомом более распространенной патологии.

С учетом множественности этиологии заболевания одной из основных проблем в лечении острого тонзилофарингита является необходимость назначения антибактериальной терапии, которая строго показана только при остром тонзилофарингите, вызванном β-гемолитическим стрептококком группы А – Streptococcus pyogenes [1,2]. По данным различных авторов S.pyogenes обуславливает от 5% до 36% всех острых тонзилофарингитов в различных возрастных группах [1,3,4]. Точная постановка диагноза острого стрептококкового тонзиллита (тонзилофарингита) и назначение адекватной, как по содержанию, так и по длительности антимикробной химиотерапии является ключевым моментом в профилактике острой ревматической лихорадки и других иммунологических осложнений, предотвращении развития гнойных осложнений (таких как паратонзиллярный абсцесс, мастоидит и др.), служит быстрому облегчению состояния пациента и снижает вероятность передачи возбудителя окружающим восприимчивым лицам [1,3,5]. С другой стороны, избыточная и/или неадекватная антибактериальная терапия служит основой для развития резистентности к используемым антимикробным препаратам среди внебольничных микроорганизмов.

На наш взгляд, на сегодняшний день в русскоязычных печатных изданиях недостаточно широко обсуждается проблема правильной диагностики острого тонзилофарингита и назначении адекватной антибактериальной терапии по принципу «разумной достаточности». Кроме того, существует достаточно большое количество «мифов», касающихся чувствительности к антибактериальным лекарственным средствам у Streptococcus pyogenes, как основного бактериального возбудителя острых тонзилофарингитов.

Целью настоящего исследования явилась оценка терапевтической эффективности и безопасности пероральных форм амоксициллина на амбулаторном этапе лечения пациентов с острым стрептококковым тонзилофарингитом.

Материалы и методы

В открытое когортное исследование, проводившееся на базе учреждения здравоохранения «19 центральная районная поликлиника Первомайского района г. Минска» в августе-октябре 2014 года, методом сплошной выборки включались пациенты, относящиеся к одному терапевтическому участку и имеющие клинические признаки острого стрептококкового тонзиллофарингита. В рамках настоящего исследования пациент расценивался, как имеющий клинические признаки острого стрептококкового тонзиллофарингита, в случае выявления при клиническом врачебном осмотре критериев, соответствующих трем и более баллам по модифицированной шкале Centor (табл.1).

Таблица 1.

Пациенты исключались из исследования в следующих случаях: при последующем выделении в мазках или смывах из ротоглотки возбудителей, являющихся этиологически значимыми для острого тонзиллофарингита, но отличных от S.pyogenes; при отсутствии возможности динамического наблюдения и оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии; при наличии в анамнезе факта приема в течение 30 дней предшествующих настоящему заболеванию любых антимикробных препаратов; при отказе пациента от участия в исследовании.

Пациентам с острым тонзилофарингитом, включенным в настоящее исследование, в качестве антибактериального препарата назначался амоксициллин в суточной дозировке 1500 мг (500 мг 3 раза в сутки). В качестве препарата амоксициллина в данном исследовании был использован препарат Амоксикар® компании «Pharmacare Int. Co.» (Палестина). Длительность приема препарата согласно протоколу исследования составляла 10 дней. Пациентам не разрешалось самостоятельно снижать дозу препарата, не достигнув окончания курса лечения в рекомендуемой дозировке в случае значительного уменьшения боли в горле и других клинических проявлений острого тонзилофарингита. На период участия в исследовании пациентам не рекомендовалось использовать другие местные или системные антибактериальные средства.

Помимо антибактериальной терапии всем пациентам назначались обильное теплое питье, санация полости рта растворами местных антисептиков. Кроме того, пациенты получали симптоматическую терапию: при сопутствующем рините – местные формы оксиметазолина или ксилометазолина, при лихорадке свыше 38оС – нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, парацетамол). В ряде случаев в схему терапии по инициативе пациентов были включены таблетки или спреи, содержащие местный анестетик и/или витаминно-минеральные комплексы различных производителей.

В качестве критериев клинической эффективности проводимой антибактериальной терапии служила динамика общеклинических и субъективных симптомов: боль в горле при глотании, боль в горле в покое, слабость, повышение температуры, налеты на миндалинах. Выраженность каждого из вышеперечисленных симптомов оценивалась пациентами по пятибалльной шкале: 1 – намного хуже; 2 – несколько хуже; 3 – нет никаких изменений; 4 – несколько лучше; 5 – намного лучше.

Оценка проводилась во время промежуточного визита (третий день антибактериальной терапии) и окончательного визита (шестой день антибактериальной терапии).

Для оценки статистической значимости качественных признаков использовался критерий хи-квадрат (χ2). Результаты признавались статистически достоверными, если значение p было меньше 0,05.

Обработка данных и анализ результатов исследования были проведены с использованием программ Microsoft Excel (Microsoft, Соединенные Штаты Америки), Primer of Biostatistics 4.03 by Stanton A.Glantz (McGraw Hill, Соединенные Штаты Америки).

Результаты и обсуждение

В соответствии с вышеизложенными критериями включения в настоящее исследование были включены 40 пациентов (25 женщин (62,5%) и 15 мужчин (37,5%)) в возрасте от 19 до 65 лет. Медиана возраста пациентов составила 34,5 года (25-75 процентили – 24,5 – 44,5, соответственно).

На момент включения в исследование увеличение передних шейных лимфоузлов наблюдалось у 57,5% пациентов (увеличение других групп лимфоузлов, увеличение печени и/или селезенки не было отмечено ни у одного из пациентов, включенных в исследование), кашель – у 30 % пациентов, заложенность носа и/или ринорея – у 27 % пациентов, лихорадка свыше 38oC – у 75 % пациентов.

У 8 пациентов, вошедших в настоящее исследование, имелись значимые сопутствующие заболевания, которые могли оказывать влияние на эффективность и переносимость антибактериальных препаратов: гастрит (у 2 пациентов), хронический калькулезный холецистит (у 2 пациентов), язвенная болезнь желудка (у 2 пациентов), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (у 1 пациента), сахарный диабет 2-го типа (у 1 пациента).

У всех пациентов, включенных в настоящее исследование, наблюдалась быстрая положительная динамика на фоне проводимой антибактериальной терапии. Так, к третьему дню терапии амоксициллином 65% пациентов оценили боль в горле при глотании как «намного лучше»; 35% «несколько лучше», боль в горле в покое стала «намного лучше» у 77,5%, а у 22,5% пациентов – «несколько лучше».

Значительно уменьшилась выраженность общей слабости (30% пациентов оценили ее как «намного лучше», 67,5 % как «несколько лучше»), снизилась или нормализовалась температура тела (85% пациентов оценили ее как «намного лучше», 12,5 % как «несколько лучше»). У пациентов, имевших при первичном осмотре налеты на миндалинах, к третьему дню терапии их выраженность значительно уменьшилась (64,3 % пациентов оценили  ее как «намного лучше», 35,7 % как «несколько лучше»).

Дальнейшее наблюдение за выраженностью симптомов по пятибалльной шкале субъективной оценки к 6 дню терапии острого тонзиллофарингита показало значительное повышение балла симптоматики за счет исчезновения боли в горле, нормализации температурной реакции, исчезновения налетов на миндалинах. За период лечения отмечалось снижение температуры начиная со 2-х суток от начала приема препарата. Значимое улучшение состояния позволило 97,5 % пациентов через 3 дня от начала лечения снизить дозу или прекратить прием жаропонижающих препаратов (ибупрофен, парацетамол). 

Боль в горле при глотании и в покое (χ2= 76,1; p<0,0001), повышение температуры (χ2= 44,9; p<0,0001), налеты на миндалинах (χ2= 13,2; p<0,0001) по окончании исследования не наблюдалась ни у одного из обследованных.

Переносимость амоксициллина была оценена как хорошая всеми пациентами принимавшими участие в исследовании. Из побочных эффектов были зарегистрировано развитие острого кандидозного вульвовагинита у одной пациентки, имевшее место во время окончания курса приема препарата. Побочный эффект был оценен как легкий и не потребовал отмены препарата. В ходе проводимой терапии у исследуемых пациентов не наблюдалось нежелательных лекарственных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, а также не было отмечено аллергических реакций.

Полученные в ходе настоящего исследования данные о клинической эффективности 10-дневного курса амоксициллина у пациентов со стрептококковым тонзилофарингитом коррелируют с рекомендациями, изложенными в современных руководствах по терапии тонзилофарингитов [1,6], и с результатами, полученными рядом зарубежных авторов. По данным M.E. Pichichero и соавт. клиническая эффективность амоксициллина при лечении тонзилофарингита, вызванного Streptococcus pyogenes, была сравнима с клинической эффективностью пенициллина V – 86,1% и 91,9%, соответственно (p=0,063) [7]. M.E. Falagas и соавт. в рамках мета-анализа 11 рандомизированных контролируемых исследований, в которых проводилось сравнение короткого (≤7 дней) и длительного (как минимум на 2 дня больше, чем короткий) курсов антибактериальной терапии у пациентов с тонзилофарингитом, продемонстрировали, что последний ассоциирован с более низкой вероятностью микробиологической (отношение шансов 0,49, 95% доверительный интервал 0,32-0,74) и клинической (отношение шансов 0,49, 95% доверительный интервал 0,25-0,96) эффективности проводимой терапии [8]. В сравнительном исследовании японских авторов была показана одинаковая клиническая (97,9% и 100%, соответственно, p>0,05) и микробиологическая (100% для обоих групп) эффективность амоксициллина и цефдиторена пивоксила при терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей [9].

В рамках мета-анализа 45 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, направленного на выявление побочных эффектов амоксициллина (в том числе в комбинации с клавулановой кислотой) при его назначении по различным показаниям было установлено, что применение препарата не было связано с серьезными нежелательными лекарственными реакциями. Развитие диареи было ассоциировано исключительно с применением амоксициллина с клавулановой кислотой (ОШ 3,30, 95% ДИ 2,23-4,87), что в большинстве случаев связано не с нарушением микробиоценоза кишечника, а с прокинетическим действием клавулановой кислоты [10,11]. Риск же развития кандидоза при применении амоксициллина и амоксициллина клавуланата был несколько выше (ОШ 7,77, 95 % ДИ 2,23-27,11). При этом количество курсов антибактериальной терапии, необходимых для развития данных нежелательных лекарственных реакций, по данным M. Gillies и соавторов, составило 10 (95% ДИ 6-17) для развития диареи на фоне приема амоксициллина/клавуланата и 27 (95% ДИ 24-42) для развития кандидоза на фоне приема амоксициллина (амоксициллина/клавуланата) [10].

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что амоксициллин является эффективным препаратом для терапии острого стрептококкового тонзилофарингита с приемлемым профилем безопасности. С учетом отсутствия регистрации в Республике Беларусь у препаратов феноксиметилпенициллина, а также неудобства использования в амбулаторной практике парентеральных форм пенициллина, амоксициллин может использоваться в качестве препарата выбора для лечения острого стрептококковго тонзилофарингита у пациентов, обращающихся за медицинской помощью в амбулаторно-поликлинические организации здравоохранения.

Литература

1. Shulman, S.T. et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America / S.T. Shulman et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. – 2012. – Vol.55, №10. – P.1279–1282.

2. Bisno, A.L. Acute pharyngitis / A.L. Bisno // The New England Journal of Medicine. – 2001. – Vol.344, №3. – P.205–211.

3. Wessels, M.R. Clinical practice. Streptococcal pharyngitis / M.R. Wessels // The New England Journal of Medicine. – 2011. – Vol.364, №7. – P.648–655.

4. Ozkaya-Parlakay, A., Uysal, M., Kara, A. Group A streptococcal tonsillopharyngitis burden in a tertiary Turkish hospital / A. Ozkaya-Parlakay, M. Uysal, A. Kara // The Turkish Journal of Pediatrics. – 2012. – Vol.54, №5. – P.474–477.

5. Tewfik, T.L., Al Garni, M. Tonsillopharyngitis: clinical highlights / T.L. Tewfik, M. Al Garni // The Journal of Otolaryngology. – 2005. – Vol.34, Suppl. 1. – P.S45–S49.

6. ESCMID Sore Throat Guideline Group et al. Guideline for the management of acute sore throat / ESCMID Sore Throat Guideline Group et al. // Clinical Microbiology and Infection. – 2012. – Vol. 18 Suppl. 1. – P.1–28.

7. Pichichero, M.E. et al. Pharmacodynamic analysis and clinical trial of amoxicillin sprinkle administered once daily for 7 days compared to penicillin V potassium administered four times daily for 10 days in the treatment of tonsillopharyngitis due to Streptococcus pyogenes in children / M.E. Pichichero et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2008. – Vol.52, №7. – P.2512–2520.

8. Falagas, M.E. et al. Effectiveness and safety of short-course vs long-course antibiotic therapy for group a beta hemolytic streptococcal tonsillopharyngitis: a meta-analysis of randomized trials / M.E. Falagas et al. // Mayo Clinic Proceedings. – 2008. – Vol.83, №8. – P.880–889.

9. Tsumura, N. et al. Antibiotic therapy against acute tonsillopharyngitis in children due to group A beta-hemolytic streptococci: comparison of clinical efficacy, the bactericidal effects, and effects on oral flora between cefditoren pivoxil for 5 days and amoxicillin for 10 days / N. Tsumura et al. // The Japanese Journal of Antibiotics. – 2011. – Vol.64, №3. – P.179–190.

10. Gillies, M. et al. Common harms from amoxicillin: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials for any indication / M. Gillies et al. // Canadian Medical Association journal. – 2014 [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 25404399. – Date of access: 22.11.2014.

11. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – Смоленск: МАКМАХ, 2007. – 464 с.

Ю.Л. Горбич1, Т.Л.Филимонова2

1УО «Белорусский государственный медицинский университет», Минск, Республика Беларусь

2УЗ «19 центральная районная поликлиника Первомайского района г. Минска», Минск, Республика Беларусь