Дигидропиридиновые антагонисты кальция (ДАК) применяются у беременных с 1979 г. За это время накопилось достаточно много информации об их эффективности и безопасности как антигипертензивного средства. Наиболее изученным по данным многочисленных исследований, проводимых у беременных с различными клиническими типами артериальной гипертензии (АГ), является нифедипин.

Препарат хорошо зарекомендовал себя в качестве быстродействующего средства, применяемого для лечения острой тяжелой АГ, в том числе и при преэклампсии (ПЭ).

С амлодипином у беременных было проведено ряд исследований [3, 8, 9]. Препарат приводил не только к нормализации АД, но и уменьшению частоты гипертензивно-гемодинамической диссоциации за счёт снижения общего периферического сосудистого сопротивления и увеличения сердечного индекса, а также улучшению перинатальных исходов [8]. В работе И.М.Давидович с соавторами [3] было показано, что применение амлодипина при гестационной гипертензии (ГГ) способствовало, наряду с нормализацией АД, восстановлению нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии.

ГГ является наиболее частым клиническим типом АГ у беременных и представляет собой повышение АД, впервые зафиксированное во второй половине беременности (после 20-й недели беременности) у нормотензивных женщин и не сопровождающееся протеинурией [25].

Вместе с тем, в применении антагонистов кальция остается ряд вопросов, решение которых может привести к повышению эффективности лечения осложнений в период беременности, снижению перинатальной заболеваемости и смертности [7].

С учетом этого целью работы явилась оценка эффективности и безопасности применения ДАК – амлодипина у беременных с нетяжелым течением ГГ, развившейся в III триместре гестации.

Материал и методы исследования

Нами было проведено клинико-инструментальное обследование 32 беременных женщин с ГГ. Диагноз ГГ по Международной классификации болезней 10 пересмотра соответствовал рубрике О13 – вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии [6]. У всех женщин отмечалось нетяжелое течение ГГ, то есть уровень АД повышался в диапазоне 140-159/90-99 мм рт. ст. Средний возраст женщин составил 30,84±7,14 лет (от 21 до 45 лет). Развитие ГГ наблюдалось с III триместра беременности – повышение АД в среднем начиналось на 34,06±3,88 неделе. В качестве антигипертензивной терапии использовался амлодипин (Васкопин, компании «Pharmacare») в монотерапии, который назначался в суточной дозе 5-10 мг в 1-2 приема. Среднесуточная доза препарата составила 6,09±2,1 мг. Эффективным уровнем контроля ГГ считалось достижение АД ниже 140/90 мм рт. ст. при офисном измерении и менее 130/80 мм рт. ст. – среднесуточных показателей при суточном мониторировании АД [19, 25].

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью мониторов OXFORD Medilog dX (Великобритания) по стандартной методике [23, 29, 30], применимой, в том числе и у беременных [14] дважды (до назначения антигипертензивной терапии и через 7-10 дней от начала лечения).

Безопасность применения препарата оценивалась по числу развития таких гестационных и перинатальных осложнений, как частота развития преждевременных родов, ишемии головного мозга новорожденных, рождения недоношенных и маловесных к сроку гестации детей, снижение массы тела и роста новорожденных.

По частоте развития гестационных и перинатальных осложнений проводилось сравнение с группой из 30 беременных женщин с ГГ, находящихся на немедикаментозной терапии.

Результаты и обсуждение

Вопрос антигипертензивного лечения ГГ до сих пор остается открытым: во-первых, не определена целесообразность назначения антигипертензивных препаратов, во-вторых, неизвестен уровень АД для начала лечения.

По данным литературы [13] единодушным считается мнение, что назначение антигипертензивных препаратов является основным компонентом лекарственной терапии тяжелой ГГ, позволяющей избежать осложнений у матери и плода. Причем медикаментозно контролируемое АД необходимо удерживать на уровне 130-140/80-90 мм рт. ст., так как более выраженное снижение АД может приводить к нарушению перфузии внутренних органов, в том числе и плаценты с последующим ухудшением состояния плода.

Применение же медикаментозной терапии при нетяжелой ГГ сомнительно, так как благоприятное для матери снижение АД может приводить к ухудшению маточно-плацентарного кровотока, нарушению гемодинамики плода и задержке внутриутробного развития плода [27]. К тому же известно, что прогноз у беременных с ГГ благоприятный.

С другой стороны, ряд авторов [3, 5, 16, 25] считают, что при нетяжелой ГГ, развившейся до 34-й недели беременности, следует использовать медикаментозную антигипертензивную терапию, что позволяет пролонгировать беременность и улучшить функциональное состояние плода. Целесообразность применения лекарственных препаратов при нетяжелой ГГ, начавшейся в более позднем сроке гестации, не установлена.

Эксперты в рекомендациях Европейского Общества Кардиологов 2003 и 2007 гг. по диагностике и лечению беременных с АГ [19, 30, 31] предлагают начинать медикаментозную терапию при ГГ, развившейся после 28 недель гестации с уровнем АД выше 150/95 мм рт. ст.

Назначение лекарственной антигипертензивной терапии беременным женщинам является ответственным шагом, поскольку затрагивает интересы не только матери, но и плода. К тому же нужно учитывать клинический тип АГ беременных, поскольку есть существенные различия в патогенезе повышения АД. Так, например, известно, что гестационные типы АГ (ПЭ и ГГ) сопровождаются повышением тонуса периферических сосудов, в том числе за счет эндотелиальной дисфункции [1, 10]. Таким образом, в лечении ГГ оправданным считается применение ДАК, которые не только обладают вазодилатирующим эффектом, но и оказывают позитивное влияние на функцию эндотелия.

Причем снижение концентрации ионов Са2+ в цитозоле и вазодилатация на фоне приема антагонистов кальция обусловлены как снижением трансмембранного поступления ионов Са2+ в гладкомышечных клетках, так и NO-циклической гуанозинмонофосфат-опосредованной стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками и тромбоцитами NO, являющегося мощным вазодилататором механизмом в клетках эндотелия. Кроме того, антагонисты кальция препятствуют образованию свободных радикалов, разрушающих NO. Эффект ДАК на функцию эндотелия у пациентов с АГ бы продемонстрирован в исследованиях PREVENT (с амлодипином) [24], INSIGHT (с нифедипином GITS) [22], ELSA (с лацидипином) [20].

В работе И.В.Тумбаева [12] было показано, нифедипин не только эффективно снижал АД у беременных, но и увеличивал эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии. Кроме того, по данным X.Zhang с соавторами [33], амлодипин, в отличие от нифедипина и дилтиазема, дозозависимо генерировал NO в кровеносных сосудах. По некоторым данным [18], ДАК усиливают синтез другого вазодилататора – брадикинина. В исследованиях A.Manninen [21] было показано, что у беременных с АГ нифедипин уменьшает выработку тромбоцитами тромбоксана А2.

Несмотря на многочисленные работы, продемонстрировавшие безопасное применение ДАК в лечении АГ у беременных, окончательно возможность их использования в период гестации не установлена. Данный класс препаратов относится к категории С безопасности лекарственных средств для плода по использованию в период беременности (FDA, 2004 г. [28]). Это значит, что при использовании ДАК у животных выявлено неблагоприятное действие на плод, но адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

Тем не менее, несмотря на потенциальный риск для плода, ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение [2, 11].

Безопасность применения амлодипина в период беременности или кормления грудью по информации фармацевтических справочников также не установлена. Амлодипин не проявлял токсичности в исследованиях на беременных животных за исключением задержки родов и увеличения продолжительности схваток у крыс в дозе, в 50 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека. Соответственно, его применение в период беременности рекомендуется только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери и ребенка будет преобладать над потенциальным риском.

В обследованной нами группе беременных с ГГ исходный уровень АД по данным СМАД составил 140,42±3,59 мм рт. ст. для систолического АД и 90,83±3,59 мм рт. ст. для диастолического АД. При повторном СМАД отмечалось достоверное (р<0,05) снижение как систолического АД – до 127,97±5,66 мм рт. ст., так и диастолического АД – до 83,28±5,48 мм рт. ст. При СМАД на фоне приема амлодипина (Васкопина, компании «Pharmacare») отмечалось плавное и устойчивое снижение АД, при этом не было значительных колебаний в суточном профиле АД. Достижение целевого уровня АД по данным СМАД на фоне приема Васкопина отмечалось в 66% случаев.

При сравнении обследованной группы беременных с пациентками, получающими немедикаментозную терапию ГГ, ни по одному показателю, характеризующему развитие гестационных и перинатальных осложнений, не было выявлено достоверных различий.

Таким образом, основываясь на имеющихся данных можно говорить о том, что:
1. Применение ДАК пролонгированного действия при ГГ патогенетически наиболее целесообразно по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, применяемыми в период беременности;
2. Амлодипин (Васкопин, компании «Pharmacare») проявил себя эффективным антигипертензивным средством при ГГ;
3. Применение Васкопина в III триместре беременности не сопровождалось увеличением числа гестационных и перинатальных осложнений.

Литература

1. Антигипертензивная эффективность бета-блокаторов при гестозах у беременных с различными типами центральной гемодинамики / Н.Н. Шехтман [и др.] // Гинекология. – 2001. – Т. 3, № 2. – С. 68-69.
2. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению / А.Л. Верткин [и др.] // Рос. кард. журн. – 2003. – № 6. – С. 59-65.
3. Давидович, И.М. Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормодипина) / И.М. Давидович, И.А. Блощинская, Т.А. Петричко // Рос. кард. журн. – 2003. – № 4. – С. 197-200.
4. Елисеев, О.М. Антагонисты кальция – лекарственные препараты широкого спектра действия / О.М. Елисеев // Терапевт. архив. – 1990. – Т. 62, № 10. – С. 128-131.
5. Макаров, О.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? / О.В. Макаров, Н.Н. Николаев, Е.В. Волкова. – М.: Гэотар-Медиа, 2006. – 176 с.
6. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: МКБ-10: в 3 т. – Минск: ИнтерДайджест, 2000.
7. Орчаков, В.А. Применение блокаторов кальциевых каналов в акушерской практике / В.А. Орчаков, О.А. Дрозд // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 6. – С. 99-107.
8. Применение нормодипина при лечении гестационной гипертензии / М.Н. Негматуллаева [и др.] // Врач-аспирант. – 2006. – № 1. – C. 61-64.
9. Пристром, А.М. Нормодипин в лечении беременных с хронической артериальной гипертензией / А.М. Пристром, А.Г. Мрочек // Мед. панорама. – 2005. – № 3. – С.18-20.
10. Супряга, О.М. Применение блокаторов кальциевых каналов при беременности / О.М. Супряга, Т.Б. Елохина // Акушерство и гинекология. – 1995. – № 1. – С. 8-12.
11. Ткачева, О.Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных / О.Н. Ткачева, А.В. Барабашкина. – М.: ПАГРИ, 2006. – 140 с.
12. Тумбаев, И.В. Сравнительная оценка эффективности и безопасности гипотензивной терапии у беременных с гестозом и гипертонической болезнью: автореф. дис … канд. мед. наук / И.В. Тумбаев. – М., 2006.
13. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia / A. Buchbinder // Am. J. Obstetr. Gynecol. – 2002. – Vol. 186, № 1. – P.66-71.
14. Ambulatory blood pressure monitoring in pregnancy: what is normal? / M.A. Brown [et al.] // Am J Obstet Gynecol. – 1998. – Vol. 178. – P. 836-842.
15. Australasian Society for the Study of Hypertension in Pregnancy: The detection, investigation and management of hypertension in pregnancy: full consensus statement / M.A. Brown [et al.] // Am. J. Gynecol. – 2000. – Vol. 40. – P. 139-155.
16. Cifkova, R. Hypertension in pregnancy / R. Cifkova // Vnitr. Lek. – 2006. – Vol. 52, № 3. – P. 263-270.
17. Felodipine use in pregnancy. Report of three cases / H.L. Casele [et al.] // J. Reprod. Med. – 1997. – Vol. 42, № 6. – P. 378-381.
18. Grossman, E. Calcium antagonists / E. Grossman, F.H. Messerli // Progress in Cardiovascular Dis. – 2004. – Vol. 47, № 1. – P. 34-57.
19. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. – 2003. – Vl. 21. - № 6. – P. 1011-1053.
20. Lacidipine Prevents Endothelial Dysfunction in Salt–Loaded Stroke–Prone Hypertensive Rats / P. Krenek [et al.] // Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – P. 1124-1128.
21. Manninen, A. Nifedipine reduces thromboxane A2 production by platelets without changing aggregation in hypertensive pregnancy / A. Manninen // Pharmacol. Toxicol. – 1996. – Vol. 78, № 6. – P. 387-391.
22. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) / M.J. Brown [et al.] // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 366-372.
23. O'Brien E., Asmar R., Beilin L. et al. On behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement // J Hypertens. – 2003. – Vol. 21. – P. 821-848.
24. Rationale, design and baseline characteristics of the prospective randomized evaluation of the vascular effects of Norvasc trial (PREVENT) / R.P. Byington [et al.]// Am. J. Cardiol. – 1997. – Vol. 80. – P. 1087-1090.
25. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy / R.W. Gifford [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – Vol. 183, № 1. – P. 1-22.
26. Seki, H. Long-term treatment with nicardipine for severe pre-eclampsia / H. Seki, S. Takeda, K. Kinoshita // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2002. – Vol. 76, № 2. – P. 135-141.
27. Sibai, BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia / B.M. Sibai // Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 102. – P. 181-192.
28. Teratology and drug use during pregnancy / N.S. Scheinfeld [et al.] [Electronic resource] // eMedicine from Web MD. – 1996-2006. – Mode of access: http://www.emedicine.com/med/topic3242/htm. – Date of access: 14.09.2006.
29. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 1206-1256.
30. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology / G. Mancia [et al.] // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462-1536.
31. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy // Eur. Heart. J. – 2003. – Vol. 24. – P. 761-781.
32. World Health Organization – International Society of Hypertension 1999 Guidelines for the Management of Hypertension // High Blood Press. – 1999. – Vol. 8. – P. 1-43.
33. Zhang, X. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium-blocking agent / X. Zhang, T.H. Hintze // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 576-580.