Проблема выбора оптимального антибактериального средства для лечения инфекций, передающихся половым путем, обсуждается в научной литературе достаточно широко. Беременная женщина нуждается в фармакотерапии не меньше, если не больше, чем небеременная.

60-80% беременных регулярно принимает те или иные лекарственные средства (ЛС). К факторам, определяющим влияние лекарственных препаратов на плод, относятся химические свойства препарата, скорость прохождения через плаценту, длительность поддержания эффективной концентрации препарата, особенности распределения в тканях плода, стадия развития плаценты, химические свойства (липофильность, степень ионизации препарата, молекулярная масса, сила связывания с белками плазмы).

По безопасности при беременности ЛС классифицируют на категории.

• А - контролируемые исследования у женщин не продемонстрировали риска для плода в первом триместре беременности (при отсутствии доказательств риска в более поздние сроки) и возможность вреда для плода представляется сомнительной.

• B - исследования на животных не выявили риска для плода, но нет данных, полученных в ходе контролируемых исследований у беременных женщин, или в исследованиях на животных отмечалось неблагоприятное влияние, которое не было подтверждено в ходе контролируемых исследований у женщин в первом триместре беременности (при отсутствии доказательств наличия риска в другие триместры). Препараты категории В – это рутинно применяемые у беременных средства (например, витамины).

• C - в исследованиях на животных выявлен риск для плода (тератогенный, эмбриоцидный или иной эффект), а контролируемых исследований у женщин не проводилось, либо данные лабораторного тестирования на животных отсутствуют. Лекарства этой категории следует назначать только в том случае, когда необходимость его применения оправдывает потенциальный риск для плода.

• D -имеется доказанный риск неблагоприятного воздействия на плод, однако возможный эффект препарата у беременной женщины позволяет идти на этот риск (например, угрожающие жизни состояния). Эти препараты могут быть использованы только при отсутствии другой, более безопасной альтернативы.

• X - исследования на человеке или животных продемонстрировали неблагоприятное влияние на плод или имеются достоверные данные о таком влиянии, полученные эмпирическим путем, а неблагоприятное воздействие препарата перевешивает возможную выгоду. Эти препараты не должны использоваться у беременных женщин.

Современные принципы антибиотикотерапии у беременных (Е.А.Прохорович, 2004) подразумевают учет как неспецифического, так и специфического воздействия на плод независимо от того, вызывает ли оно токсическое действие на материнский организм.

Специфическое действие делят на эмбриотоксическое - влияние на зиготу и бластоцисту (первые 3 недели), фетотоксическое - общее токсическое действие на плод или возникновение специального повреждающего эффекта (структурного или функционального), тератогенное - аномалия развития (характер порока определяется сроком беременности - началом формирования органа).

Критериями выбора АБП (антибактериального препарата) у беременных женщин являются эффективность, безопасность, удобство применение (приемлемость), экономические аспекты, предупреждение селекции и распространения резистентных штаммов.

Эффективность определяется спектром наиболее вероятных возбудителей инфекционного заболевания, их чувствительностью к АБП, данными локальной резистентности возбудителей, фармакокинетическими характеристиками АБП (проникновение в очаг инфекции, поддержание и сохранение в нем концентрации достаточной для эрадикации возбудителя). Безопасность ЛС (лекарственного средства) рассматривается как со стороны матери, так и со стороны плода.

Безопасность ЛС со стороны матери определяется влиянием на функцию почек, печени, аллергоанамнезом, хроническими заболеваниями, наличием гестоза. Безопасность ЛС со стороны плода определяется сроком беременности, проницаемостью плаценты, зрелостью ферментных систем плода, выделительной функцией почек у плода, концентрацией ЛС в амниотической жидкости, заболеваниями у матери, наличием гестоза.

Так, например, цефалоспорины относят к категории В. Они проходят через плаценту в высоких концентрациях, однако отрицательного влияния на плод не выявлено. Аминогликозиды проходят через плаценту в высоких концентрациях, относятся к категории D, ото- и нефротоксичны. Хинолоны, фторхинолоны проходят через плаценту. Показана их артротоксичность в эксперименте. Они относятся к категории С, и применение их у беременных возможно лишь по жизненным показаниям.

Гликопептиды также проходят через плаценту, могут вызывать транзиторные нарушения слуха у новорожденных (ванкомицин). Ванкомицин запрещен в 1 триместре, категория С. Тетрациклины относят к категории D, они нарушают минерализацию костей и зубов, гепатотоксичны. АБП, рекомендованные к применению у беременных: пенициллины, ингибитор-защищенные пенициллины, цефалоспорины, макролиды (эритромицин, азитромицин, спирамицин), метронидазол (2 –3 триместры), фосфомицин, клиндамицин (с осторожностью).

Чаще всего генитальные инфекции, особенно у беременных женщин, бывают обусловлены несколькими патогенными факторами: вирусами, микробами, грибами и простейшими, вызывающими сходные по клиническому течению, но различные по патогенезу и методам лечения заболевания. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике, терапии и профилактике этих инфекций, их частота не имеет отчетливой тенденции к снижению.

Так по результатам исследований, проведенных в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, сочетание хламидий с гонококком отмечается у 33,7 % больных, с уреамикоплазмозом - у 19,1 %, с гарднереллами - у 9,9 %. Одновременно три различные инфекции диагностируются у 10,6 % пациенток, 4-5 инфекций - у 5,6 %. К наиболее часто диагностируемым инфекциям мочеполового тракта относится хламидиоз. Аналогичные данные получены белорусскими акушерами-гинекологами с указанием на низкую частоту эрадикации возбудителей в случае применения эритромицина в качестве средства антимикробной терапии (Михалевич С.И., 2006): «лечение уреамикоплазменной инфекции эритромицином не дает желаемых результатов: элиминации M. hominis при назначении эритромицина не происходит в 62,5% случаев, а U. urealyticum в 70% случаев».

По данным Центра по контролю заболеваемости США (US Centers for Disease Control and Prevention, CDC), распространенность хламидийной инфекции у беременных женщин составляет от 2 до 24%. У 25–50% детей, рожденных инфицированными женщинами, развивается хламидийная инфекция глаз, у 10–20%- хламидийная пневмония (J.Schachter, 1995). Риск передачи инфекции новорожденному составляет около 70%. Необходимость терапии урогенитального хламидиоза у беременных, если ее по разным причинам не удалось провести до беременности, не вызывает сомнений у специалистов.

Согласно российскому руководству 2006 года при хламидийной инфекции у беременных препаратами выбора служат:

• азитромицин — 1,0 г однократно;
• эритромицин — по 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней;
• амоксициллин — по 500 мг 3 раза в сутки 7 дней.

В европейском руководстве среди основных препаратов фигурируют:
• эритромицин основание 500 мг внутрь 4 раза в сутки — 7 дней;
• амоксициллин 500 мг внутрь 3 раза в сутки — 7 дней;
• джозамицин 750 мг внутрь 2 раза в сутки — 7 –14 дней.

В качестве альтернативных приводятся следующие схемы:
• эритромицин основание 250 мг внутрь 4 раза в сутки — 14 дней;
• эритромицин этилсукцинат 800 мг внутрь 4 раза в сутки — 7 дней, или 400 мг — 14 дней;
• азитромицин 1,0 г однократно внутрь.

Новая редакция Руководства СДС от 2006г. рекомендует однократный прием азитромицина в качестве основной схемы лечения хламидийной инфекции у беременных. Эритромицин впервые был переведен в разряд альтернативных препаратов.

Почему же азитромицин выходит на первое место при терапии хламидийной инфекции у беременных? Появление азитромицина в качестве базового препарата для лечения ИППП у беременных свидетельствует о том, что к настоящему времени накопилось достаточное количество сведений о результатах применения азитромицина, как в ходе запланированных исследований, так и в результате случайного приема беременными. Достоверных данных о негативном действии на плод азитромицина пока не получено. Азитромицин является единственным из полусинтетических макролидов, относящихся к категории В.

По данным V. Simunic и соавторов, эффективность 1 г азитромицина при лечении хламидийной инфекции у беременных составила 92,1%, а семидневного курса эритромицина — 87,5%. При этом комплаентность и переносимость терапии азитромицином были гораздо лучше, а исходы беременности в группах достоверно не отличались.

В исследовании C. D. Adair et al., (1998) был показан сравнимый терапевтический эффект азитромицина и эритромицина — 88,1 и 93,0%. Переносимость курса лечения с применением азитромицина оказалась гораздо выше, чем при использовании эритромицина (у 58,1% больных, принимавших эритромицин, развились побочные эффекты и 18,6% вынуждены были прекратить лечение). Проведенные исследования также указывают на то, что микробиологическая излеченность во время беременности не гарантирует от последующего заболевания новорожденных или послеродовых проявлений хламидийной инфекции у женщин.

Таким образом, азитромицин за последние годы занял лидирующую позицию в качестве антибактериального средства в лечении ИППП у беременных. Этому способствовали многие особенности этого антибиотика, такие как оптимальный спектр действия к основным возбудителям ИППП у беременных (хламидии, уреаплазмы, микоплазмы), продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая и продолжительная концентрация в тканях, возможность проникновения внутрь клетки, хорошая переносимость. Но основным препаратом для лечения урогенитальной хламидийной инфекции у беременных женщин азитромицин стал прежде всего благодаря низкой токсичности и безопасности для плода..

Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Так, через 24 часа после однократного приема в дозе 1 г уровень препарата в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 часов - 54 мг/л и даже через 3 недели он остается выше МПК для C.trachomatis - одного из наиболее частых возбудителей простатита. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N.gonorrhoeae, C.trachomatis и U.urealyticum, создаются также в соке простаты и сперме. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1 г однократно в 9,5 раз, через 7 дней - в 5,5 раз превышают концентрации препарата в сыворотке. Отмечено накопление антибиотика и в других органах малого таза у женщин (Страчунский Л.С., 2002). При применении у беременных в дозе 500 мг концентрация азитромицина в сыворотке пуповинной крови и амниотической жидкости близки к уровню в сыворотке крови матери (0,028 мкг/мл).

Наиболее высокая концентрация наблюдается в плаценте (2 мкг/кг). В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. По степени накопления в данных клетках азитромицин имеет преимущества перед другими макролидами. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления.

На базе ГКВД в период с 2004 по 2007гг. было проведено лечение ИППП 41 беременной женщине. Микробиологический диагноз уреаплазмоза и микоплазмоза устанавливался на основании количественного посева на U. urealiticym, M. hominis; диагноз хламидиоза – методом РИФ или ПЦР, в сложных диагностических случаях применялся ИФА Ig M, A, G Chlamydia trachomatis. Моноинфекция была выявлена у 15 (37%) обследованных: у 5 (12%) уреаплазмы, у 3 (7%) микоплазмы, хламидии - у 7 (17%).

Микст-инфекции были обнаружены у 26 (63%) пациенток: 12 (29%) хламидии и уреаплазмы, 6 (15%) хламидии и микоплазмы, 5 (12%) уреаплазмы и микоплазмы, 3 (7%) уреаплазмы, микоплазмы, хламидии. У 24 (59%) больных бактериальная инфекция сочеталась с клинически выраженным урогенитальным кандидозом. Учитывая имеющиеся литературные данные и опыт применения азитромицина в Республике Беларусь у беременных женщин, пациенткам был назначен «Азикар» (Фармакар) в суточной дозе 500 мг 7 дней. Лечение всеми больными переносилось хорошо. Побочных явлений на фоне терапии отмечено не было. Микробиологическое излечение было достигнуто у 37 (90,2%) больных: при моноинфекции у 14 (93,3%) женщин - 4 (80%) больных уреаплазмозом, 3 (100%) - микоплазмозом, 7 (100%) - хламидиозом. Положительный эффект терапии при микст-инфицировании отмечался у 23 (88,5%) пациенток: у 11 (91,7%) при сочетании хламидии и уреаплазмы, у 6 (100%) - хламидий и микоплазм, у 4 (80%) - уреаплазм и микоплазм, у 2 (66,7%) - уреаплазм, микоплазм, хламидий. Микробиологичская излеченность не была достигнута в 1 случае моноинфекции у больной с уреаплазмозом и в 3 случаях микст-инфекции.

Отсутствие эффекта в отношении случаев, обусловленных инфицированием U. urealiticym, объясняется наличием штаммов, резистентных к азитромицину и наименьшей активностью азитромицина в отношении возбудителей уреаплазмоза. В этих случаях препаратом выбора может служить кларитромицин («Кларикар»).

Представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии ИППП у беременных женщин препаратом «Азикар» (азитромицин, Фармакар). Отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость лекарственного средства подтверждают имеющиеся литературные данные о высокой комплаентности в терапии не только беременных, но и небеременных женщин.

Литература

1. Адаскевич В.П. Заболевания, передающиеся половым путем. Витебск, 1996.
2. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
3. Вдовиченко Ю.П., Щербинская Е.С., Максимова В.В. Значение ассоциированной хламидийной инфекции в структуре причин бесплодия и принципы ее лечения/ Здоровье женщины, №1(9),2002-с68-70.
4. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передающихся половым путем. М., 2003.
5. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей в 4 -х томах. Под ред. Ю.К. Скрипкина. М.: Медицина. - 1995.
6. Мавров И.И. Контактные инфекции, передающиеся при половых контактах. - М.: Медицина. 1984.- 207 с.
7. Методические рекомендации «Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии». Санкт-Петербург, 1995.
8. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина.-1982.
9. Пособие по клинике, диагностике и лечению «Семейный хламидиоз». Москва, 1996.
10. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Боргес, 2002.
11. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике.//Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – 2002.
12. Руководство «Синдром вагинальных выделений». Адаскевич В.П. Минск, 2004.
13. Руководство для врачей общей практики «Хламидиозы» под ред. Семенова В.М. и соавт. Витебск, 2000.
14. Урогенитальные хламидийные инфекции. Диагностика и лечение. Руководство для врачей. Мартынова В.Р., Машкилейсон А.Л., Гомберг М.А. Ниармедик Плюс.-42с
15. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинаталогии (диагностика, профилактика, лечение). РАМН, НИИ АиГ им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, 1995, 17с