Инфекция Helicobacter pylori (НР) имеет глобальное значение и широкое распространение, в том числе и в нашей стране. Доля инфицированных НР людей в развитых странах составляет около 50%, в менее развитых – до 80-90%. 

Проблема пилорического хеликобактериоза в педиатрии также стоит достаточно остро. Уже у новорожденных НР обнаруживается в 5,4% случаев, а к 13-15 годам инфицированность достигает 58-72%. В 1994г. Международное агентство по изучению рака заключило, что действие Helicobacter pylori "канцерогенно для человека" (канцероген I группы). Это решение основано на том, что HР является важнейшим этиопатогенетическим фактором в развитии язвенной болезни и хронического НР-ассоциированного гастрита, что приводит к развитию атрофического мультифокального гастрита, аденокарциномы желудка (55% - в менее развитых странах, 42% - в целом), MALT- лимфомы.

Основные факторы риска заражения Helicobacter pylori - низкий социально-экономический статус, большая скученность людей и неудовлетворительные санитарные условия. Большинство данных свидетельствует в пользу фекально-орального и орально-орального путей передачи. Родители и сибсы инфицированных детей, вероятнее всего, тоже инфицированы, так как имеется определенная семейная предрасположенность, а если инфицированы отец и мать, то риск инфицирования детей повышается.

Helicobacter pylori - это спиралевидная грамотрицательная бактерия шириной 0,5 микрон и длиной от 2 до 6,5 микрон. Основные отличительные особенности ее - многослойная оболочка, униполярный жгутик (с одной стороны) и выраженная уреазная активность. Форма микроорганизма и наличие жгутика позволяют ему проникать через барьер слизистой оболочки желудка (СОЖ). Высокая уреазная активность H. pylori в значительной степени способствует ее колонизации и выживаемости в агрессивной среде, т.к. повышает сопротивляемость микроорганизмов к низкому внутрижелудочному рН.

Повреждающее действие Helicobacter pylori на слизистую оболочку обусловлено ее свойством выделять ферменты (уреаза, протеазы, фосфолипазы) и бактериальные цитотоксины. Наиболее патогенными являются VacA-штамм НР, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и CagA-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает прямое повреждающее действие на СОЖ. Последующее присоединение местной и системной воспалительной реакции приводит к более глубокому повреждению стенок слизистой оболочки желудка. H.pylori вызывает повышение уровня сывороточного гастрина, который, в свою очередь, увеличивает продукцию соляной кислоты, при этом возникает определенное ингибиторное действие соматостатина, вырабатываемого D-клетками антрального отдела желудка, на гастринпродуцирующие G-клетки.

Избыточная продукция соляной кислоты в желудке, которая, в течение длительного времени воздействуя на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки (ДПК), приводит к ее повреждению, влечет за собой возникновение в двенадцатиперстной кишке очагов желудочной метаплазии. Особенностью Helicobacter pylori является распознавание и связывание с рецепторами клеток желудочного эпителия, за счет чего она плотно примыкает к их поверхности, а также к клеткам эктопированного желудочного эпителия по всему желудочно-кишечному тракту, например, в пищеводе (пищевод Баррета) и в ДПК (в участках желудочной метаплазии).

Практически у всех инфицированных лиц наблюдаются гистологические признаки активного ХГ, однако клинически выраженные симптомы заболевания развиваются только у некоторых из них. У пациентов с явлениями только антрального гастрита в последующем чаще развивается язва двенадцатиперстной кишки, тогда как у больных с явлениями пангастрита, особенно с атрофией слизистой оболочки и кишечной метаплазией, существует высокий риск возникновения язвы желудка и аденокарциномы.

Между гастритом, вызванным HР, и язвой ДПК имеется самая тесная связь. Почти 95% пациентов с ЯБ ДПК инфицированы Helicobacter pylori. Инфекция НР не только принимает участие в ульцерогенезе, но и задерживает репарацию гастродуоденальных язв, т.е., снижая качество заживления, служит ведущей причиной рецидива болезни.

Диагностика хеликобактерной инфекции включает в себя целый ряд тестов, позволяющих верифицировать ассоциацию заболевания с данным микроорганизмом.

 Основные методы диагностики Helicobacter pylori и показания к их применению

Если диагностическая эндоскопия показана для установления диагноза, то наиболее предпочтительным методом для выявления Helicobacter pylori считается биопсия тканей и исследование их уреазной активности. Быстрый уреазный тест - один из методов обнаружения HР в материале, который основан на высокой уреазной активности микроорганизма. Чувствительность и специфичность этого теста превышает 90%.

Альтернативным методом обнаружения H. pylori является морфологическое исследование зафиксированных тканей, также полученных при биопсии СОЖ. Микроорганизм обнаруживается при стандартной окраске препарата различными красителями (акридиновым оранжевым, красителем Гимзы, серебрением по Вартин – Старри), однако, чувствительность этого метода значительно варьирует в зависимости от техники фиксирования препарата, количества микроорганизмов в препарате и опыта врача-гистолога. Метод позволяет не только выявить НР, но и количественно определить степень обсеменения. Чувствительность и специфичность морфологических методов достигает более 90%.

Посев Helicobacter pylori (микробиологический метод) не часто используется для диагностики в клинической практике, так как он достаточно дорог, сопряжен с определенными трудностями в проведении, а также длителен по исполнению. Как правило, его применяют для выявления чувствительности микроорганизма к антибиотикам при лечении устойчивых форм заболеваний.

Неинвазивные методы обнаружения HР включают серологический, дыхательный тесты и ПЦР - диагностику. Антитела к IgG или IgA, связывающие различные бактериальные антигены, могут быть выявлены при помощи иммуноферментного анализа. Хотя уровень антител после успешного лечения снижается, он, тем не менее, остается повышенным достаточно длительное время (до 3 лет). Этот своеобразный "серологический рубец" ограничивает возможности применения серологических исследований для оценки результатов лечения и диагностики повторного инфицирования. Серологический тест является методом выбора для выявления инфицирования Helicobacter pylori в популяционных эпидемиологических исследованиях. Чувствительность и специфичность метода составляет около 90%.

Дыхательный тест с мочевиной, меченной изотопами ¹³С или ¹⁴С, идеально подходит для оценки результатов лечения и диагностики повторного инфицирования, поскольку он положителен только при наличии активной инфекции. Широкое внедрение в клиническую практику дыхательного теста с мочевиной позволило бы отнести его к методам выбора для контроля эффективности лечения. Чувствительность и специфичность дыхательного теста составляют более 95%.

Определение ДНК НР (в слизистой оболочке желудка, кале, слюне) с помощью полимеразной цепной реакции, является самым точным методом диагностики инфекции, особенно в тех случаях, когда бактерия приобретает кокковидную форму (после курса антибактериальной терапии) и другие методы диагностики дают ложноотрицательные результаты.

Современная терапия хронических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта (в первую очередь язвенной болезни) включает в себя – в качестве обязательного компонента – проведение эрадикации Helicobacter pylori в случае обнаружения микроорганизма у больных в СОЖ. После эрадикации инфекции уже через месяц полностью исчезает нейтрофильная инфильтрация эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки, а в более поздние сроки исчезает мононуклеарная инфильтрация. Таким образом, хронический неатрофический гастрит полностью излечивается после уничтожения Н. pylori.

В 2005 году Маастрихтским консенсусом-3 приняты новые стандарты лечения больных с НР-ассоциированными кислотозависимыми заболеваниями, которые явились мерами упреждающего реагирования на рост резистентности Н. pylori  по отношению к ранее рекомендованным стандартам терапии. Суть основных положений, согласно рекомендациям Европейской рабочей группы по изучению НР (EHPSG) (консенсус Маастрихт – 3) :

- возможно увеличение курса эрадикационной терапии до 14 дней;

- применение 7-дневных схем оправдано, если продемонстрированы их эффективность и рентабельность;

- не существует отдельных показаний для проведения эрадикации у детей и подростков (лечение проводится, как у взрослых, с расчетом суточных доз препаратов, исходя из массы тела).

В качестве терапии первой линии рекомендуется использовать тройные схемы на основе ингибитора протонной помпы (ИПП) и двух антибактериальных препаратов. По данным ряда исследований, при использовании в схемах эрадикации НР различных ИПП в стандартных дозах 2 раза в день (эзомепразол 20 мг 2 раза, рабепразол 20 мг 2 раза, лансопразол 30 мг 2 раза и омепразол 20 мг 2 раза), достоверных различий в частоте эрадикации, а также скорости рубцевания язв не выявлено.

Наиболее приемлемым вариантом тройной терапии первой линии является протокол: омепразол 20 мг × 2 раза или другие ИПП в оптимальных дозировках, кларитромицин 500 мг × 2 раза, амоксициллин 1000 мг × 2 раза в сутки, в течение 7 – 10 дней.

В терапии первой линии Маастрихт-3 предполагает возможность замены амоксициллина на метронидазол (500 мг × 2 раза), если резистентность наиболее распространенных штаммов НР к метронидазолу не превышает 40%. В нашем регионе частота антибиотикорезистентности штаммов НР к метронидазолу колеблется от 40% до 55,5%, поэтому использование тройных эрадикационных протоколов, включающих этот препарат, недостаточно эффективно.

Альтернативной схемой считается квадротерапия, включающая: омепразол 20 мг × 2 раза или другие ИПП в оптимальных дозировках, коллоидный субцитрат/субсалициллат висмута 120 мг × 4 раза, метронидазол 500 мг × 2 раза, тетрациклин 250 мг × 4 раза в сутки (который может заменяться фуразолидоном 100 мг ×4 раза в сутки). Квадротерапия рассчитана на 7 -10 дней и в отдельных случаях может считаться терапией 1-й линии. При этом необходимо соблюдать возрастные дозы препаратов.

Проведенные в нашей стране исследования у взрослых показали, что одним из протоколов выбора является 7-дневная тройная эрадикационная терапия ИПП-кларитромицин-амоксициллин (эрадикация наступает у 80-81,5% пациентов). Следует отметить, что при использовании 14-дневного протокола эффективность эрадикации возрастает до 96,2%, т.е., возрастает вероятность более успешного лечения.

Создает предпосылки для улучшения приверженности больных к лечению и дает существенную экономическую выгоду использование комбинированных препаратов, включающих все составляющие компоненты терапии

Комбинированным препаратом, соответствующим рекомендациям Маастрихт-3, зарегистрированным в Республике Беларусь, является Пептипак (PeptiPac). В одной упаковке имеется семь блистеров, каждый из которых содержит суточный набор лекарственных средств для проведения эрадикации 1-й линии: омепразол (Омепрал) 20 мг × 2 раза, кларитромицин (Кларикар) 500 мг × 2 раза, амоксициллин (Амоксикар) 1000 мг × 2 раза в день. Удобство в распределении суточной дозы позволяет соблюдать комплаенс (обязательный интервал между приемом составляет 12 часов), что важно в достижении положительного эффекта от лечения (если пациент принимает только 75 % предписанных лекарств, то эффективность схемы снижается на 25 %).

При назначении Пептипака детям в возрасте 12-15 лет суточная доза антибактериальных препаратов сокращается в 2 раза (кларитромицин 250 мг х 2 раза, амоксициллин 500 мг х 2 раза), омепразол 20 мг назначается однократно. Подросткам старше 15 лет препарат назначается в стандартной дозе.

Неудачи в терапии НР-инфекции связаны, прежде всего, с уровнем первичной резистентности к антибактериальным препаратам, входящим в схему лечения. Среди прочих факторов, снижающих эффективность эрадикационной терапии, являются плохой комплаенс, курение, высокая базальная кислотность, предшествующий долгий прием антисекреторных средств, низкая концентрация в сыворотке крови антихеликобактерных IgG, высокая обсемененность слизистой оболочки желудка микроорганизмами HP и пр.

При безуспешной элиминации НР с использованием схем 1-й и 2-й линии терапии дальнейшее лечение целесообразно проводить после определения чувствительности микроорганизма к выбранному антибиотику.

Применяемые в терапии антибиотики, висмутсодержащие препараты и ИПП подавляют деятельность бактерий Helicobacter pylori, что иногда приводит к получению ложноотрицательных результатов уреазного теста, гистологического исследования, бактериального посева и дыхательного теста. Поэтому контроль эрадикации проводится двумя методами не ранее чем через 4 недели по окончании курса лечения и 2 недель после отмены ИПП.

Литература:

1. Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденальных язв: функциональная морфология, роль методов патогенетической терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Репринт. 2006. 5с.

2. Бовбель И.Э. Сравнительный анализ клинико-морфологических изменений и показателей липидного обмена, уровня среднемолекулярных пептидов у детей с хроническим гастродуоденитом Автореф. дисс., канд. мед. наук. Минск,1999.– 22с: .

3. Болезни пищевода и желудка. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Кратк. практическое руководство. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 144с.

4. Исаков В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Гастроэнтерология / хирургия. Репринт.2006, 7с.

5. Лапина Т.Л. Макролидный антибиотик кларитромицин в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori // РМЖ. Приложение. Болезни органов пищеварения. Том 8, №1, 2006. С.39-42.

6. Логинов А.Ф. «Маастрихт-3» – современная тактика диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori // Фарматека. №12 (127) 2006. - С. 46-48.

7. Маев И.В., Самсонов А.А. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с H. pylori (материалы консенсуса Маастрихт-3) // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilicum medicum №1, 2006. С.3-8

8. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. Анализ эффективности протоколов эрадикации инфекций Helicobacter pylori // Рецепт. – 2005. - № 1. – С. 19-23.

9. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Современные принципы антихеликобактерной терапии у детей// Русский Медицинский Журнал. Том 13, №3, 2005. С.137-139.