Урбанизация и миграция населения, использование современных антибактериальных препаратов, ношение тесной обуви привели к росту заболеваемости микозами и бурному развитию в последние десятилетия клинической микологии.

Анализ социально-демографических факторов показывает, что микозы стоп поражают мужчин вдвое чаще, чем женщин, а распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Более половины заболевших (52,8%) имеют общую домашнюю обувь, а 41,7% надевают обувь посторонних вне дома. Травматизм пальцев кистей и стоп у больных встречается в 4,5 раза чаще, чем у здоровых. У 74,2% лиц, страдающих онихомикозами, имеют место хронические заболевания печени и почек, сердечно-сосудистая и эндокринная патология. Увеличение количества грибковых заболеваний человека, изменение диагностических и терапевтических возможностей оказали влияние на пересмотр клинической классификации микозов кожи. Современная классификация микозов, вызываемых дерматофитами, предусматривает их деление в зависимости от локализации очагов поражения на теле человека. В этой классификации все микозы принято называть Tinea (ringworm, грибковые заболевания кожи, стригущий лишай) с указанием локализации очагов поражения (гладкой кожи, области бороды, кистей, стоп и т. п.):

• микоз волосистой части головы (Tinea capitis),

• микоз гладкой кожи (Tinea corporis, tinea circinata),

• микоз крупных складок (Tinea cruris),

• микоз кистей и стоп (Tinea pedis et manuum),

• микоз ногтей, онихомикоз (Tinea unguium).

В европейских странах до 10% взрослого населения страдает микотическими поражениями кистей и стоп, которые осложняются высыпаниями на гладкой коже и в крупных складках. До 50% микотических поражений кожи сопровождаются поражением ногтевых пластин, что значительно затрудняет и удорожает лечение в силу неэффективности наружной терапии. Микозы кожи и ногтей являются важным фактором патогенеза в развитии смешанного интертриго стоп, различных форм микробной экземы, аллергических васкулитов, «диабетической стопы». Кроме того, вызывая локальное снижение иммунного ответа, приводят к активизации других микроорганизмов. Так, известен факт, что у больных онихомикозами и микозами стоп подошвенные бородавки выявляются в 4 раза чаще, чем у здоровых лиц. Актуальной проблемой дерматологии является лечение микотических поражений ногтевых пластин. Диагностика и лечение онихомикозов требует проведения дифференциальной диагностики с рядом клинических синдромов, проявляющихся как изменением окраски, так и формы ногтевой пластины.

Ноготь - это придаток кожи, представляющий собой плотную роговую пластинку, хорошо защищающую подлежащую ткань ногтевого ложа от воздействия различных факторов внешней среды. К функциям ногтевых пластин относят механическую защиту дистальных фаланг конечностей, участие в процессе тактильной чувствительности, косметическую функцию, ногти незаменимы для облечения зуда. Ногтевая пластинка у здоровых людей гладкая, бесцветная и в значительной степени прозрачная, поэтому за счет просвечивания поверхностно расположенных многочисленных капилляров ногтевого ложа она кажется розовой. При нормальном развитии ногтевые пластинки слегка выпуклые, что способствует предохранению ногтевого ложа от удара, так как его сила передается через боковые части пластинки на мягкие ткани ногтевых валиков.

У здоровых лиц рост и формирование ногтей находятся в большой зависимости от пола и профессии. На скорость роста влияние оказывают сопутствующие заболевания. Так, у больных псориазом отмечается задержка роста, а при экземе - ускорение; при псориазе имеется искривление и сужение по длинной оси ногтевых пластинок, при экземе же искривление их менее выражено, но они более сужены.

Для определения длительности антимикотической терапии, которая основана на замещении отрастающих клеток пораженной ногтевой пластины здоровыми тканями, насыщенными системным антимикотиком, ключевое значение имеет скорость роста ногтевых пластин. Еще в 1741 году Галлер установил, что пятно пурпурного цвета, полученное с помощью раствора, содержащего золото, на ногтевой пластинке передвигалось от заднего ногтевого валика до свободного края в течении 3 мес. Кроме искусственных меток ногтевой пластинки, можно использовать в этих целях естественные - поперечные борозды, полосовидную лейконихию.

При средней норме роста 0,1 мм в сутки и предложенной Геллером средней длине видимой части ногтя, равной 12,8 мм, время роста ногтей на руках составляет 128 дней. С этим временем не следует смешивать время полной регенерации ногтевой пластины. Время регенерации несколько больше, так как часть ногтя находится под задним ногтевым валиком. Это так называемое латентное время (по Геллеру) соответствует длине 4 мм и составляет 30-40 дней. Таким образом, время полной регенерации ногтя в среднем составляет 170 дней. Причем оно непостоянно, а зависит от возраста пациента, времени года, состояния периферического кровообращения, сопутствующих заболеваний, принадлежности тому или иному пальцу. У женщин ногти растут медленнее, чем у мужчин. У детей - быстрее, чем у взрослых. На правой кисти ногти растут быстрее, чем на левой.

До последнего времени общепринятым являлось мнение, что основную массу всех микозов стоп составляли дерматофитии, среди которых преобладали красный трихофитон (60-90%) и интердигитальный трихофитон (эпидермофития, на долю которой приходится 10 - 20%), имеющие существенные клинические различия. Однако лабораторные исследования последних лет показывают, что лишь 0,8% онихомикозов стоп и кистей были обусловлены только дерматофитами. У 99% больных грибковые поражения ногтей были вызваны смешанной флорой; в том числе, у 3,7% были выявлены дерматофиты, плесневые и дрожжеподобные грибы, у 45,7% - дерматофиты и плесневые грибы, у 24,2% - плесневые и дрожжеподобные грибы, у 24,6% - плесневые грибы и бактерии. Неоднородность этиологии микозов позволяет объяснить частые неудачи терапии, так как на практике их диагностика ограничивается обнаружением мицелия гриба в чешуйках и ногтевых пластинах, тогда как только культуральное исследование позволяет установить этиологическую структуру заболевания.

Перед началом системной противогрибковой терапии рекомендуется проводить микологическое исследование – посев на среду Сабуро. В тех же случаях, когда провести лабораторные исследования невозможно, необходимо применять системную антимикотическую терапию, обладающую максимальным спектром действия.

Особенностями строения клеток грибов являются клеточная стенка, отсутствующая у животных, и состав клеточной мембраны, включающей не холестерин, как у животных и человека, а эргостерин. Эти субстраты (компоненты клеточной стенки и эргостерин) являются основными специфическими мишенями для действия современных противогрибковых средств. Молекулы эргостерина, взаимодействуя с фосфолипидами мембраны, обеспечивают ее стабильность. Снижение количества эргостерина в мембране грибов приводит к нарушению ее проницаемости, снижению или утрате ее роли как барьера, отграничивающего клетку от внешней среды, и к повреждению всех метаболических процессов, происходящих на мембране. Снижение удельного веса эргостерина приводит к фунгистатическому эффекту, поскольку эргостерин требуется как для построения мембран дочерней клетки, так и для работы связанных с мембраной материнских ферментов, которые образуют материал новых клеток. Значительная нехватка эргостерина или его разрушение при непосредственной связи с противогрибковыми препаратами приводят к фунгицидному эффекту из-за дестабилизации мембраны, нарушения градиента ионов и, в конечном счете, образования пор в мембране и потери компонентов цитоплазмы.

В амбулаторных условиях наибольшую проблему представляется организация видовой диагностики возбудителя онихомикоза, так как осуществление посева на среду Сабуро возможно далеко не во всех лечебных учреждениях дерматологического и дрематокосметологического профиля. А непосредственно диагностика занимает до 3 недель, что не всегда приемлемо как для пациента, так и для врача. Поэтому на практике, как правило, специалисты ограничиваются микроскопической диагностикой гриба, основанной на обнаружении мицелия гриба в ногтевых пластинах или соскобах.

Немаловажным фактором, определяющим выбор препарата, является его стоимость. В целом, цена курса терапии онихомикозов может достигать 500-560 у.е., что оказывается абсолютно неприемлемым для лечения онихомикозов у пожилых лиц. Препаратом выбора в данной ситуации является представитель азоловых соединений – Дифлокс (флуконазол).

Среди современных представителей синтетических антимикотиков, имеющих наиболее широкий спектр действия, охватывающий дерматомикозы, дрожжи, плесневые грибы и возбудителей глубоких микозов, известны азоловые соединения. Еще в 40-х годах были установлены антифунгальные свойства бензимидазола. Производные имидазола клотримоксазол и кетоконазол широко изучаются с конца 60-х годов. Триазолы - итраконазол и флуконазол имеют преимущество перед имидазолами вследствие лучшей фармакокинетики и меньшей токсичности.

Почти одновременное "изъятие" эргостерола и накопление в мембране его предшественников и продуктов их ферментативных превращений нарушает проницаемость мембраны, влияет на активность связанных с мембраной ферментов.

В лечении онихомикозов достаточно давно используются препараты флуконазола (Дифлокс). По механизму действия, как и другие препараты группы азолов, Дифлокс угнетает образование эргостерина, основного компонента мембраны грибов, действуя на фермент 14а-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р450. Нарушение синтеза мембраны обуславливает фунгистатический эффект. Обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов, поэтому при использовании флуконазола не наблюдается побочного действия на синтез стероидов и других метаболических эффектов, опосредованных через этот цитохром. Флуконазол (Дифлокс) имеет относительно широкий спектр действия, включающий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia spp. и «классических» диморфных возбудителей Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis. Среди грибов рода Candida наиболее чувствительными к флуконазолу являются С. albicans, а также С. tropicalis и С. parapsilosis (их МПК составляет в среднем 1,0 мг/л). Устойчивыми считают штаммы С. krusei, в меньшей степени С. glabrata, данных пока недостаточно.

Дифлокс широко используется в лечении поверхностного и глубокого кандидоза, а также терапии различных клинических форм дерматофитий, в частности, онихомикоза, вызванного грибковыми mixt-инфекциями, а также разноцветного лишая.

С целью отработки методик применения препарата Дифлокс в терапии онихомикозов была сформирована группа пациентов (п=27, женщин - 10, мужчин - 17) в возрасте 53-74 года (средний возраст - 63,9 лет). Изолированные поражения ногтевых пластин на стопах наблюдались у 16 пациентов (59,3%), у остальных пациентов отмечалось сочетание поражения ногтевых пластин на стопах и кистях. Поражение паховых складок и складок под молочными железами наблюдалось у 8 (29,6%). По типу поражения кожи преобладала сквамозно-гиперкератотичекая форма микоза - 20 (74,1%), интертригинозная форма и интертригинозно-дисгидротическая отмечалась у 7 (15,9%) больных. У большинства пациентов отмечался тотальный онихомикоз – в 96,3% случаев. Гипертрофическая форма онихомикоза наблюдалась у 18 пациентов, нормотрофическая – у 2, онихолитическая – у 7. До начала системной терапии все пациенты подверглись микроскопическому исследованию на грибы. Системная терапия препаратом Дифлокс проводилась в дозе 150 мг 1 раз в неделю в сочетании с наружным лечением, которое включало применение 5% раствора йода и 3% салициловой и 3% бензойно-салициловой мазей. Лечение осуществлялось под контролем врача (1 раз в месяц), в случае необходимости пациентам проводилось микроскопическое микологическое исследование. Параллельно антимикотической терапии назначались препараты, улучшающие периферическое кровообращение (трентал, пентоксифилин, ксантинола никотинат), витаминотерапия с использованием жирорастворимых витаминов А и Е, использовались гепатопротекторы у 9 пациентов с сопутствующими заболеваниями ЖКТ. В целом, длительность системной антимикотической терапии составила от 4 до 8 месяцев. Клиническое и микологическое излечение было достигнуто у всех 27 больных. Стоимость курса лечения колебалась от 80 до 140 у.е., что в 4 – 6 раз дешевле других распространенных схем.

Из приведенных данных следует, что применение препаратов азолового ряда – Дифлокс является высокоэффективным методом системной антимикотической терапии. Безусловными достоинствами данного препарата являются удобство приема (1 раз в неделю), низкая токсичность, приемлемая стоимость лечения. Стоит отметить, что длительность системной терапии в лечении онихомикозов у пожилых лиц ни в коем случае не должна определяться стандартными параметрами - от 3 до 6 месяцев. На эффективность лечения онихомикоза оказывают влияние состояние периферического кровообращения и скорость роста ногтевых пластин, а данные показатели варьируют у отдельных пациентов в зависимости от превалирующей сопутствующей патологии. С целью избежания рецидивов онихомикоза, длительность терапии препаратом Дифлокс должна определяться индивидуально под визуальным и микроскопическим контролем врача-дерматолога.

Список литературы:

1. Богуш П.Г., Важбин Л. Б., Лещенко В. М. Орунгал в терапии грибковых заболеваний //Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2000. — № 3. — С. 40-43.

2. Бурова С.А.,, Бирюкова Н. Н. Применение дифлюкана в микологии // Вестник дерматологии и венерологии. — 1994. — № 2. — С. 25-27.

3. Васильева Н.В., Выборнова И. В., Блинов Н. П. «Чувствительность Candida species к флуконазолу и некоторым его дженерикам в испытаниях in vitro» //Проблемы медицинской микологии. — 2003.— Т. 4. — № 2.

4. Иванов О. Л., Новоселов В. С., Солнцева Н. А., Смирнов К. В. Орунгал в лечении онихомикозов: отдаленные результаты пульс-терапии. Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2000. — № 4. — С. 51-53.

5. Кубанова А. А.., Потекаев Н. С., Потекаев Н. Н. Руководство по практической микологии. M, 2001.

6. Мешковский А.П. «Место дженериков в лекарственном обеспечении»// Фарматека.-2003.-№ 3. — С. 103-108.

7. Мяделец О.Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология.-М: Медлит,2006.-752с:ил.

8. Родионов А.Н. Грибковые заболевания кожи.-Спб.: Питер,1998.

9. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Грибковые инфекции. — Руководство для врачей. М.: БИНОМ-Пресс, 2003.

10. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю.. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. М.: Гэотар медицина, 1998.

11. Скрипкин Ю. К., Суколин Г. И. Принципы лечения больных микозами стоп// Вестник дерматологии. — 1996. — Т. 6. — С. 61-63

12. Степанова Ж. Л. Грибковые заболевания. М.: Крон-Пресс,1996.

13. Успехи медицинской микологии /Под ред. Сергеева Ю. В. — М.: Национальная академия микологии, 2003. — Т. 1-2.

14. Фармакотерапия микозов/Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю.-М.:Медицина для всех, 2003.-200стр