Известно, что развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) обусловлено выраженностью атеросклеротического поражения сосудов. Гиперхолестеринемия наряду с артериальной гипертензией и курением входит в число первых трех мощных факторов риска развития ССЗ. Считается доказанной прогрессивная и непрерывная связь между смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) и концентрацией холестерина (ХС) в сыворотке крови.

По данным ВОЗ уровень ХС более 5,0 ммоль/л в сыворотке крови является фактором риска преждевременной смерти в 23% случаев [1]. Сегодня четко доказана закономерность: чем сильнее удастся снизить у пациентов с ИБС уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), тем более значимо снижается риск сердечно-сосудистых катастроф [2,3,4].

Основной особенностью терапии пациентов с ИБС является комплексный подход, который обеспечивает достижение оптимальных значений показателей липидного спектра плазмы крови. Экспертами ВНОК рекомендуется обязательно назначать гиполипидемическую терапию всем пациентам с ИБС  независимо от степени нарушений основных параметров липидного спектра [5].

Одной из наиболее часто назначаемых групп гиполипидемических средств являются статины. В последнее десятилетие было четко доказано снижение как общей, так и сердечно-сосудистой смертности пациентов с болезнями сердца атеросклеротической этиологии при лечении статинами [2]. Безусловно, главной задачей применения статинов является снижение риска развития осложнений и улучшение прогноза через замедление прогрессирования атеросклероза. В настоящее время эффективность статинов при ИБС не вызывает сомнения, тогда как эффективность и безопасность их применения в лечении комбинированной сердечно-сосудистой патологии остается предметом исследований и обсуждений.

Результаты многочисленных контролируемых исследований убедительно продемонстрировали возможности статинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ [6,7,8]. Сегодня антиатеросклеротическая терапия статинами рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики ССЗ и тяжелых ишемических исходов (внезапной коронарной смерти, инфаркта миокарда, инсульта) [9, 10].

В крупных эпидемиологических исследованиях - Фремингемское, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) - была выявлена прямая корреляция между уровнями общего ХС, ЛПНП в крови и смертностью от ИБС. Поэтому основной целью гиполипидемической терапии является снижение ЛПНП. Статины являются ингибиторами фермента гидроксиметилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА). Этот фермент регулирует скорость образования мевалоновой кислоты из ацетилкоэнзима А (первый этап эндогенного синтеза холестерина) [3, 10]. Гиполипидемическое действие связано со снижением уровня ХС за счет ЛПНП. В зависимости от дозы статины снижают уровень этого липопротеида до 55%. Считается, что каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ЛПНП на 6% - «правило шести» [9, 11]. Важным их свойством является то, что они не только эффективно снижают уровни общего холестерина (ОХС) и ЛПНП, но и повышают содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), обладающих выраженным анти-атеросклеротическим действием. Кроме этого, некоторые из статинов могут достаточно успешно снижать концентрацию триглицеридов (ТГ).

Многоцентровые рандомизированные клинические испытания показали высокую эффективность статинов не только в качестве гиполипидемических средств, но и средств, снижающих смертность и предупреждающих развитие осложнений от ИБС и других сосудистых заболеваний [3,12]. В контексте с этим рассматривается, что положительные эффекты статинов связаны не только с подавлением биосинтеза холестерина в гепатоцитах, что приводит к снижению ЛПНП, ТГ, но и наличием многочисленных плейотропных эффектов, таких как  увеличение биодоступности NO, стабилизация атеросклеротической бляшки, антитромботическое, мягкое антигипертензивное, антиаритмическое, антиоксидантное и иммуномодулирующее действия, а также способность к улучшению эластичности артерий и эндотелиальной функции [6,9,11,13]. Благодаря многочисленным дополнительным эффектам, статины улучшают вазотонические свойства пораженных артерий, оказывают антитромботический и противовоспалительный эффект и за их счет стабилизируют атероматозные бляшки, что способствует предупреждению целого ряда жизнеугрожающих событий [14]. Статины могут оказывать свое противовоспалительное действие за счет влияния на факторы воспаления, например, С-реактивный белок (СРБ) [3,8,13].

Рациональный выбор статина должен определяться, в первую очередь, доказательной базой, полученной в рамках крупных рандомизированных клинических исследований. Из имеющихся в клинической практике современных гиполипидемических средств аторвастатин является мощным по степени его гиполипидемического эффекта [15, 16].

Последние мета-анализы показывают, что наиболее эффективными средствами для лечения нарушений липидного обмена являются синтетические статины. На сегодняшний день аторвастатин - наиболее изученный статин и один из самых мощных синтетических ингибиторов активности ключевого фермента биосинтеза ХС - ГМГ-КоА-редуктазы [9, 17, 18]. Так, аторвастатин хорошо изучен в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с острым коронарным синдромом (MIRACLE, PROVE–IT TIMI–22), больных с сахарным диабетом 2 типа (CARDS), артериальной гипертензией (ASCOT–LLA), у пациентов с ИБС, в том числе перенесших острый инфаркт миокарда (TNT, IDEAL), а также в исследовании по регрессии коронарного атеросклероза (REVERSAL).

В исследовании CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins) у больных с гиперхолестеринемией аторвастатин в любой суточной дозе (10-80 мг) вызывал более выраженное снижение уровня ЛПНП, чем другие статины [19]. Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется очень быстро - в течение первых 2 недель приема (на 80 % от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы препарата [20]. Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении в кратчайшие сроки (через 92 дня) у большинства (89 %) больных ИБС достигаются целевые (<2,6 ммоль/л, или

Значительным достижением медицины в лечении ИБС явилось внедрение в клиническую практику операции реваскуляризации миокарда - аортокоронарного шунтирования (АКШ). Ежегодно в мире проводится свыше 1 500 000 операций АКШ или чрезкожной транслюминальной ангиопластики[22,23]. Эффективность АКШ в отдаленном периоде во многом определяется состоянием трансплантантов и коронарных артерий. Однако следует отметить, что АКШ, хотя и относится к достаточно эффективным методам лечения значительной части больных ИБС, не может оказывать влияния на дальнейшее развитие коронарного атеросклероза. Прогрессирование атеросклероза приводит к возобновлению симптомов болезни, к нарастанию количества пациентов с так называемой возвратной стенокардией (ВС), обусловленной рядом причин, преимущественно – повторным рестенозированием коронарных сосудов.

Статины являются неотъемлемой составляющей лечения пациентов после операции коронарного шунтирования. Анализ исходов у 3346 больных, которые за период с 2000 по 2006 г. были подвергнуты операции АКШ, показал, что предоперационная терапия статинами сопровождается существенным снижением риска основных сердеч­но–сосудистых осложнений у лиц как с гиперлипидемией, так и с нормальным липидным профилем [24]. Таким образом, у пациентов, получавших статины перед операцией реваскуляризации миокарда, снижается частота сердечно–сосудистых осложнений.

В рекомендациях Европей­ского кардиологического общества (ESC) / Европейской ассоциации сердечно–сосудистой хирургии (EACTS) указывается, что реваскуляризация миокарда независимо от выбранного способа восстановления коронарного кровообращения должна сопровождаться адекватными мерами вторичной профилактики: оптимальной медикаментозной терапией, модификацией факторов риска и изменением образа жизни на постоянной основе. Одним из главных компонентов медикаментозного лечения являются статины, применяемые с целью снижения и поддержания целевых уровней липидов крови у всех больных [25]. 

Целью данной работы является исследование эффективности и безопасности курсового применения препарата аторвастатин (Трован компании  «Pharmacare PLC») у пациентов с возвратной (постоперационной) стенокардией.

Материалы и методы. В исследование включено 42 пациента мужского пола с возвратной стенокардией (стабильной стенокардией ФК II-III) в возрасте от 41 до 64 лет (средний возраст составил 54,6±0,70 года). Диагноз ИБС и ФК стенокардии верифицировали на основании данных анамнеза, клиники, а также результатов инструментальных методов исследования, включавших ЭКГ, ВЭП, ЭхоКГ.

Время, прошедшее после проведенной операции АКШ, в среднем составило 18,2±0,76 месяца. Признаки ВС возникли у обследованных пациентов спустя 8,6±0,49 месяца от оперативного вмешательства. Артериальная гипертензия I-II ст. наблюдалась у 36 (85,7%) пациентов. Инфаркт миокарда в анамнезе у 39 (92,9%) пациентов. Большинство обследованных пациентов с ВС (88,1%) имели группу инвалидности. В исследование не включались пациенты с перенесенным в ближайшие 6 месяцев инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, хроническими заболеваниями легких, сложными нарушениями ритма, сахарным диабетом.

Все пациенты получали традиционную антиангинальную терапию, включающую β-блокаторы, антиагреганты, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ при повышении артериального давления. Дозы лекарственных препаратов были подобраны индивидуально для каждого пациента, исходя из его клинического состояния. На фоне соблюдения гиполипидемической диеты пациенты принимали аторвастатин в суточной дозе 20 мг (Трован производства компании  «Pharmacare PLC»). Курс лечения составил 3 месяца. Контроль показателей липидного состава плазмы крови, уровней АСТ, АЛТ, СРБ проводили 1 раз в месяц.

Забор крови для исследования производили натощак через 12 часов после последнего приема пищи  и лекарственных препаратов в одно и то же время суток (утром). Определение концентрации ОХС, ТГ, ЛПВП в сыворотке венозной крови производили с помощью стандартных реактивов. Уровень ЛПНП  рассчитывали по формуле W.T. Friedwald (1972г.) в модификации G. Dahlen (1986г.). Коэффициент атерогенности (КА) определяли общепринятым способом по методу А.Н.Климова [26]. Концентрацию СРБ (hsCRP) определяли на анализаторе Olympus.

Статистическую обработку проводили с использованием пакета анализа Statistica 6,0 и стандартного приложения Excel. Достоверность различий оценивали с помощью t – критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р< 0,05.

Результаты исследования и обсуждение.

Для анализа липидного обмена использовали нормы, предложенные Американской ассоциацией сердца и Европейским обществом кардиологов  и  Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (2007г.),  Белорусские Национальные рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (2010 г.) для пациентов с ИБС, которые включают следующие показатели: ОХС<4,5 ммоль/л, ТГ<1,7 ммоль/л, ЛПНП<2,5 ммоль/л, КА

При анализе показателей липидограммы у пациентов с возвратной стенокардией исходно изменения проявлялись превышением целевых норм, как общего холестерина, так и отдельных фракций (таблица).  Только у 2 пациентов (4,7%) к моменту начала исследования достигнуты целевые уровни показателей липидного обмена, у 30 пациентов (71,4%) с ВС уровень ОХС был выше 4,5 ммоль/л, значение ЛПНП >2,5 ммоль/л определялось у 35 человек (83,3%), ТГ>1,7 ммоль/л – у 20 больных (47,6%), коэффициент атерогенности более 3 выявлен у 21 пациента (50%). Очевидно, что величины ОХС, ЛПНП, ТГ и соответственно КА в группе пациентов с ВС выше пороговых значений, что является неблагоприятным фактором прогрессирования системного, а также внутрикоронарного атеросклероза. А, как известно, изменение соотношения фракций ХС в крови, за счет повышения ЛПНП и снижения ЛПВП ускоряет развитие атеросклероза.

Таблица. Динамика показателей липидного спектра крови (М±m)

Примечание:  р - достоверность различия в динамике исследования

Через 3 месяца лечения с применением аторвастатина (Трована) установлено достоверное снижение концентрации ОХС на 37,3%, ТГ – на 32,3% при некотором увеличении ЛПВП (на 8%). Значимым было также снижение ЛПНП – на 49,8% и коэффициента атерогенности.

Значение СРБ (hsCRP) исходно составило в среднем 2,95±0,44 мг/л. Однако у 8 пациентов (19%) этот показатель составил более 5 мг/л, что превышает его нормальное значение; через 3 месяца  значение СРБ несколько уменьшилось и было выше нормы у 1 пациента. Известно, что увеличение уровня СРБ у больных с повышенным уровнем общего холестерина и ЛПНП резко повышает риск возникновения осложнений. Некоторое уменьшение уровня СРБ может свидетельствовать о мягком противовоспалительном действии аторвастатина (Трована).

Переносимость лечения была хорошей, ни у одного пациента не отмечено нежелательных явлений, а также подъема АСТ, АЛТ. При оценке показателей суточного мониторирования ЭКГ, Эхо КГ не было выявлено их достоверной динамики на фоне терапии аторвастатином (Трованом). Данные нашего исследования согласуются с данными других авторов о хорошем гиполипидемическом эффекте Трована [30,31].

Заключение. Таким образом, применение аторвастатина (Трована) у пациентов с возвратной стенокардией приводит к значимому улучшению показателей липидного спектра крови. Полученные в процессе наблюдения клинико-лабораторные данные позволяют более широко рекомендовать назначение аторвастатина (Трована) в составе антиишемической терапии пациентов с возвратной стенокардией с исходной гиперхолестеринемией при стабильном течении заболевания.

Литература: 

1. Погожева А.В. Применение природных фитостеринов для коррекции нарушений липидного обмена // Кардиология. – 2011. - №5. – С.75-79.

2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: rospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins// Lancet. -  2005. – V.366. – Р.1267–1278.

3. Атрощенко, Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца / Е.С. Атрощенко. – Минск: Белпринт, 2007. – С.38,76-80, 134.

4. Майрон Д. Современные перспективы применения статинов / Д. Майрон, С.Фазио, Л. МакРаэ // Междунар. мед. журн. – 2000. – № 6. – С.11.

5. Кухарчук В.В., Аронов Д.М., Бубнова М.Г. и соавт. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. - №2 (Приложение). – С.36.

6. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. Новые уроки исследования 4S и перспективы применения статинов// Клиническая фармакология и терапия. -  2000. -   № 4. – С.12-15.

7. Карпов Ю.А. Статины в профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний: эффективность и безопасность // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. – 2005. - №2. – С.48-53.

8. La Rosa J. C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Treating to New Targets Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease// N Engl J Med. – 2005. – V.352(14). – Р.1425-1435.

9. Арутюнов, Г.П. Современные подходы к профилактике и лечению атеросклероза. Новые статины - новые возможности / Г.П. Арутюнов // Актуальные вопросы кардиологии: сборник. – М., 2005. – С.10-17.

10. Шевченко, О.П. Статины – ингибиторы ГМГ – КоА – редуктазы / О.П. Шевченко, А.О. Шевченко. – М.: Реафарм, 2004. – С.110.

11. Гиляревский, С.Р. Современные тенденции в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом: эффективность интенсивность режимов применения статинов / С.Р.Гиляревский // Сердце. – 2005. – Т. 4, № 2. – С. 3-6.

12. Korren, M.J.Clinical outcomes in managed – care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid – lowering disease management clinics: the ALLIANCE study / M.J.Korren, D.B.Hunninghake // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P.1772-1779.

13. Siu C.W., Lau C.P., Tse H.F. Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion// Am J Cardiol. – 2003. – V.92(11). – Р.1343-1345.

14. Аронов Д.М. Выбор статинов для вторичной профилактики ИБС // Русский медицинский журнал. - 2003.- № 7. - С.3-6.

15. Hilleman D.E., Seyedroubari A. Atorvastatin: a potent new HMG – CoA reductase inhibitor // CVR & R. -  2000 (May). – P. 32 – 48.

16. Lea A.P., Mc Tavish D. Atorvastatin: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias // Drag. – 1999. – V.53. – P. 828 -847.

17. Оганов, Р.Г. Аторвастатин – новый ингибитор ГМГ – КоА – редуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий / Р.Г. Оганов, Н.М. Ахмеджанов // Кардиология. – 2000. – № 7. – С.62-67.

18. Hilleman, D.E. Atorvastatin: a potent new HMG – CoA reductase inhibitor / D.E. Hilleman, A. Seyedroubari // CVR & R. – 2000. – May. – P. 32-48.

19. Jones P, Kafonek S, Laurora I, et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The Curves study)//Am.J.Cardiol. – 1998.– Vol. 81. – Р.582-587.

20. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, et al. Reduction of LDL cholesterol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin a new HMS-CoA reductase inhibitor // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. -  1995. – Vol. 15. – Р.678-82.

21. Smith DG, Leslie SJ, Szucs TD, et al. Cost of treating to a modified European Atherosclerosis Society LDL-C target. Comparison of atorvastatin with fluvastatin, pravastatin and simvastatin. (Treat-to-Target Study)// Clin. Drug. Invest. – 1999. – Vol.17. – Р.185-193.

22. Eagle K.A., Guyton R.A., Davidoff R. et al. ACC/AHA Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1991 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). American Heart Association // J. Am. Coll. Cardiol. – 1999. – V. 34. – P. 1262-1347.

23. Serruys P.W., Unger F., Sousa J.E. et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease // N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 1117-1124.

24. Thielmann M, Neuhauser M, Marr A, et al.Lipid-lowering effect of preoperative statin therapy on postoperative major adverse cardiac events after coronary artery bypass surgery// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2007. – Vol.134. – P.1143-1149.

25. Guidelines on myocardial revascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the EuropeanSociety of Cardiology (ESC) and the European Association forCardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart. J. - 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq277.

26. Рагино Ю.И., Душкин М.И. Простой метод исследования резистентности к окислению гепариносажденных ß-липопротеинов сыворотки крови // Клин. Лаб. Диагностика. – 1998. - №3. – С.6-8.

27. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК, 2007 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. - №6 (6). Приложение 2.

28. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases // Eur. Heart. J. Supplements. – 2007. – V.9 (Suppl.C). – ISSN 1520-1765.

29. Национальные рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике /МЗ РБ, РНПЦ «Кардиология», БНОК. – Минск: ДокторДизайн, 2010. – С.20.

30. Константинова Е.Э., Цапаева Н.Л., Иванова Л.А. и соавт. Результаты курсового применения аторвастатина (Трована) у больных ишемической болезнью сердца с выраженной гиперхолестеринемией // Pецепт. – 2005. - №3 (41). – С.116-118.

31. Григоренко Е.А., Митьковская Н.П. Применение комбинации амлодипина/аторвастатина (Васкопин и Трован) в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом //Медицинские новости. – 2011. - №1. – С.54-60.

Мацкевич С.А., Барбук О.А., Соловей С.П.  

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», г.Минск 

Медицинские новости №10 2011 год