Антагонисты кальция (АК) представлены в Республике Беларусь большим количеством препаратов нескольких поколений. Каждое новое поколение АК обладает значительно улучшенными фармакокинетическими свойствами, более оптимальными показателями терапевтической эффективности и безопасности.

В литературе имеется большое количество публикаций, посвященных использованию АК в практике врача-терапевта (1-3, 6, 8). Классификация АК была предложена T.Toyo-Oka и W. Nayler в 1996 году. Как показывает наш длительный опыт использования АК в кардиологии, лекарственные средства I поколения (нифедипин, дилтиазем, верапамил) постепенно вытесняются из медицинской практики в связи с выраженностью побочных эффектов (например, нифедипин вызывает чрезмерную активацию симпатико-адреналовой системы; верапамил – отрицательные ино- и хронотропные эффекты), а также кратковременным сроком их действия. Терапевтическое применение АК I поколения, по-видимому, ограничится лишь экстренной кардиологией (гипертонические кризы, пароксизмальные нарушения сердечного ритма) (6).

АК II поколения, несмотря на улучшенные фармакокинетические свойства, тканевую селективность, отличаются недостаточной предсказуемостью, широкими колебаниями концентрации препарата в плазме в течение «междозового» интервала, внезапным прекращением действия, что может привести к нежелательным клиническим эффектам (1,6).

Антагонист медленных кальциевых каналов III поколения амлодипин характеризуется избирательность действия на гладкомышечные клетки сосудов, что определяет гипотензивный эффект – уменьшение периферического сосудистого сопротивления при отсутствии или незначительном снижении сердечного выброса. Амлодипин снижает тонус артерий и артериол малого круга кровообращения - в силу этого не наблюдается значимой тахикардии. Кроме того, препарат не нарушает циркадный ритм АД, не оказывает значительного влияния на функцию синусового узла, проводимость (5- 8).

В отличие от других блокаторов кальциевых каналов, амлодипин имеет достаточно длительный период элиминации: Т_1/2 составляет 35-40 часов, что позволяет принимать его 1 раз в сутки (6).

Поскольку АД снижается медленно (пик достигается через 6 часов после приема) и сохраняется более 24 часов, амлодипин показан как средство длительной терапии больных артериальной гипертензией (АГ). В отличие от АК I и II поколений амлодипин, что очень важно, не вызывает синдрома отмены (4, 6, 8).

Как показали сравнительные исследования переносимости средств гипотензивной терапии (TOMHS), амлодипин показал лучший результат, чем хлорталидон, доксазозин, ацебуталол и эналаприл (3, 8). Доказано преимущество амлодипина в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, общая смертность при лечении амлодипином составила 4,1/1000 пациенто-лет, при применении препаратов других групп – 6,7/1000 пациенто-лет, при лечении нифедипином – 23,8/1000. Сердечно-сосудистая смертность составила соответственно 1/1000, 4,4/1000 и 15,9/1000 пациенто-лет (3).

Терапия амлодипином приводит к уменьшению массы миокарда и снижению дилатации левого желудочка, препарат препятствует ремоделированию сердца и артерий (7,8).

Имеются данные о гиперактивации в ранние утренние часы ренин-ангиотензиновой системы и, в связи с этим, повышении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (2, 4). Проблема утреннего повышения артериального давления (АД) стала особенно актуальной в свете данных о значительном повышении степени риска развития инфаркта миокарда, внезапной смерти больных АГ именно утром, в первые 3 часа после пробуждения. Одна из основных причин развития указанных тяжелых осложнений – чрезмерное увеличение АД и ЧСС в утренние часы в ответ на физическую активизацию больных и, как следствие, активацию метаболических процессов (3). Все это обосновывает необходимость более тщательного контроля АД именно в утренние часы суток. К сожалению, определяемые на основе СМАД утренние показатели АД так и не вышли за рамки научных исследований и недостаточно учитываются на практике. Поэтому дополнительным критерием выбора антагониста кальция III поколения амлодипина является его способность эффективно контролировать АД в утренние часы.

При назначении лекарственных средств для лечения любого заболевания, в том числе АГ, перед клиницистом стоит проблема выбора оригинальных или генерических препаратов. Активная политика компаний – производителей оригинальных лекарственных средств способствует формированию отрицательного отношения к самому понятию «генерик». Однако, по мнению ряда исследователей, для такой позиции нет оснований (О.Б. Талибов, 2006). Назначая генерик, клиницист должен располагать информацией об его фармацевтической и терапевтической эквивалентности оригинальному препарату. 

Целью исследования была оценка эффективности и переносимости терапии утреннего подъема АД у больных артериальной гипертензией (АГ) в амбулаторных условиях амлодипином компании Pfizer (Норваск) и амлодипином компании Pharmacare Int. Co (Васкопин).

Материал и методы

Обследовано 148 больных с эссенциальной АГ I-II степени (по критериям ВОЗ, 1999) с помощью казуальных измерений АД и суточного мониторирования АД (СМАД). Было отобрано 48 пациентов со стойким повышением АД в утренние часы, которые были разделены на 2 группы по 24 больных в каждой группе. Длительность заболевания составила в среднем по обеим группа 11,9±1,8 года. Каждому включенному в исследование больному до назначения вышеуказанных препаратов назначался недельный перерыв в приеме лекарств. Пациенты 1-ой группы (17 мужчин и 7 женщин, средний возраст 52,2±1,8 года) в течение 2-х месяцев получали амлодипин компании Rfizer (норваск) по 10 мг в сутки, однократно. Пациентам 2-ой группы (16 мужчин и 8 женщин, средний возраст 51,8±1,7 года) также на протяжении 2-х месяцев по 10 мг в сутки назначался амлодипин компании Pharmacare Int. Co (Васкопин).

Если при такой дозировке терапевтический эффект не был достигнут (диастолическое артериальное давление (ДАД) не уменьшалось до 90 мм рт.ст. или минимум на 10% от исходного), дозу обоих препаратов увеличивали до 15 мг в сутки. Выраженность снижения артериального давления в утренние часы суток оценивали через 2, 4, 6, 8 недель лечения. Терапевтическую эффективность, назначенной терапии считали хорошей при нормализации АД (снижение ДАД до 90 мм рт.ст.), удовлетворительной - при снижении ДАД как минимум на 10%, но не до нормы и неудовлетворительной – при снижении ДАД в утренние часы менее чем на 10% от исходного уровня.

В исследование не включались больные с симптоматической АГ, хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, инфарктом миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения в последние 12 месяцев, синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой, сахарным диабетом, сопутствующими заболеваниями, требующими назначения дополнительной медикаментозной терапии и затрудняющими оценку эффективности проводимой антигипертензионной терапии и ее переносимости. Из исследования были исключены больные с индивидуальной непереносимостью антагонистов кальция.

Титрование доз препаратов проводили на протяжении первой недели под казуальным контролем АД. До начала, а также через 2, 4, 6, 8 недель приема препаратов проведено суточное мониторирование АД на мониторе «Кардиотехника – 4000 АД» (Санкт-Петербург). При проведении СМАД использовали следующие временные интервалы изменения АД: утренний период (первые 90 минут после пробуждения и подъема с постели) – 10 минут; дневной период – 15 минут; ночной период – 30 минут. В утренний период СМАД проводилась с более частым измерением показателей и условно мы его назвали «утреннее мониторирование АД» - УМАД. При этом мы отдельно рассчитывали индекс времени (% времени утреннего периода, в течение которого отмечалось повышение АД выше 140/90 мм рт.ст.) и индекс площади (величина площади под кривой, графически отражающей степень повышения АД выше 140/90 мм рт.ст.).

Статистическая обработка полученных данных проведена с применением программы Statgraphics (версия 2,6) методами вариационной статистики с использованием парных критериев Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Основная характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика обследуемых больных с артериальной гипертензией

Как видно из таблицы 1 в исследование в обе группы были включены как мужчины, так и женщины в одинаковом соотношении, преимущественно трудоспособного возраста (40-50 лет), имеющие, в основном, средний риск сердечно-сосудистых осложнений (соответственно, 58,3% и 54,1%). У 8 чел. (33,3%) 1-й группы и 9 чел. (37,5%) 2-й группы имел место высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Лишь у 2-х больных в 1-й и 2-й группах отмечен очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений и была диагностирована ишемическая болезнь сердца. Гипертрофия левого желудочка имела место у 8 пациентов 1-й группы (33,3%) и 9 больных 2-й группы (37,5%). Всем больным было показано проведение медикаментозной терапии. До назначения препаратов лишь 16,9% больных 1-й группы и 12,5% 2-й группы регулярно принимали антигипертензивные препараты. Большинство больных обеих групп (83,1% и 85,7% соответственно) принимали препараты лишь эпизодически и в основном при резком повышении АД и ухудшении общего самочувствия. Значительное число больных как 1-й (37,4%) так и 2-й групп (33,3%) в качестве антигипертензивной терапии предпочитали клофелин. Частые гипертонические кризы (2 раза в году) наблюдались лишь у одного (4,1%) пациента 2-й группы, по одному гипертоническому кризу в году было зарегистрировано у 4 (16,9%) пациентов 1-й группы и у 3-х (12,5%) 2-й группы. За весь период болезни по одному гипертоническому кризу отмечено у 8 (33,3%) больных 1-й группы и у 7 (29,1%) 2-й группы. В зависимости от исходного суточного профиля АД выделяли типы кривых суточного ритма АД. С нормальным суточным ритмом и адекватным снижением АД в ночное время (dippers; суточный индекс – СИ=10-20%) в 1-й группе было 14 (58,3%) больных, во 2-й – 15 (62,5%). Отсутствие или недостаточное снижение АД в ночное время (non-dippers; СИ20%) (см. табл. 1).

В таблице 2 отражена динамика традиционных показателей СМАД в процессе лечения больных с артериальной гипертензией Норваском и Васкопином.

Таблица 2. Изменение показателей СМАД после лечения норваском и Васкопином

* - статистически достоверное (Р<0,05) изменение показателя до и после лечения.

При применении монотерапии норваском хороший и удовлетворительный эффект был достигнут у 21 больного (87,5%), при приеме васкопина – у 20 больных (83,3%). У каждого 3-го больного, как 1-й, так и 2-й групп для достижения устойчивого снижения АД (ниже 140/90 мм рт.ст.) в течение суток, в том числе и в утренние часы, дозу обоих препаратов пришлось увеличить до 15 мг/сутки. У 6 больных (25,0%) как 1-й, так и 2-й группы, у которых по данным СМАД ночью отмечалось снижение АД (over-dippers), как норваск так и васкопин в суточной дозе 10 мг не вызывал значительного снижения АД в ночное время, т.е., коррекции доз препаратов не потребовалось.

У всех больных обеих групп как норваск, так и васкопин вызывали статистически достоверное снижение средних показателей систолического и диастолического АД за сутки, за дневной и ночной периоды, а также значительное уменьшение индексов времени и площади. Вариабельность АД, ЧСС под влиянием терапии норваском и васкопином в течение суток, а также в дневные и ночные периоды оставалась неизменной. Тахикардия (ЧСС>90/мин.) наблюдалось лишь у 3-х (12,5%) больных 1-й группы и 4-х (16,9%) больных 2-й группы, в силу чего этим больным пришлось назначить метопролол 50 мг/сутки.

Динамика изменений показателей УМАД у больных АГ при лечении норваском отражена в таблице 3.

Таблица 3. Динамика изменений показателей УМАД у больных АГ при лечении норваском

** - статистически достоверное (Р<0,05) изменение показателя до и после лечения.

Достоверное снижение средних показателей как систолического, так и диастолического АД, уменьшение индекса времени и площади наблюдалось лишь к концу 2-й недели лечения норваском. Наиболее выраженный антигипертензивный эффект отмечался на 4-6-й неделе, особенно значительный - к концу двухмесячного курса лечения (снижение среднего утреннего АД ниже 140/90 мм рт.ст. и утреннего индекса времени менее 40%) (табл. 3). Норваск, по данным УМАД, не вызывал изменений вариабельности АД и ЧСС. Однонаправленный характер изменений показателей УМАД имел место и больных 2-й группы, получавших в качестве антигипертензивной терапии васкопин (табл. 4).

Таблица 4. Динамика изменений показателей УМАД у больных с артериальной гипертензией при лечении васкопином

* - статистически достоверное (Р<0,05) изменение показателя до и после лечения.

Как видно из табл. 4, динамика изменений показателей УМАД у больных АГ после лечения васкопином имела тот же характер, что и у больных, принимавших в качестве гипотензивной терапии норваск. Утренний гипотензивный эффект при приеме васкопина (2-я группа) был достигнут у подавляющего числа больных (83,3%). Снижение АД, индекса времени и площади в утренние часы так же, как и в 1-й группе, наблюдалось лишь к концу 2-ой недели лечения. Наиболее выраженный терапевтический эффект васкопина у больных проявился на 4-6-й неделе, а самый значительный — к концу 8-ой недели лечения. У всех больных препарат не вызывал изменений вариабельности АД и ЧСС.

Таким образом, утренний антигипертензивный эффект был достигнут у подавляющего числа больных АГ, получавших норваск (87,5%) и васкопин (83,3%). У всех больных обеих групп к концу лечения достоверно снижался индекс площади и времени, в то же время вариабельность АД и ЧСС оставались неизменными. Лишь у 3-х больных 1-й группы и 4-х больных 2-й группы при приеме препаратов наблюдалась тахикардия (ЧСС > 90/мин.), в связи с чем им дополнительно назначался метопролол в дозе 50мг/сутки.

Как показали наши исследования, прием как норваска, так и васкопина хорошо переносится больными. У подавляющего числа пациентов 1-й группы (75%) и 2-й (71%) побочные эффекты отсутствовали. У 20,8% больных 1-й группы и 25% больных 2-й группы побочные эффекты возникали в первые дни лечения и носили, как правило, кратковременный характер, проходили самостоятельно и не требовали отмены препарата. Лишь один больной 1-й группы и 2 больных 2-й группы отказались от приема препаратов из-за того, что у них наблюдались упорные отеки ног, не проходившие при снижении доз препаратов. При анализе ЭКГ, клинических показателей крови и мочи после лечения существенных изменений от исходных данных не наблюдалось.

Действие обоих препаратов продолжается 24 часа, что подтверждается достоверным снижением средних показателей САД и ДАД в эти периоды, зарегистрированным при СМАД и УМАД.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что норваск и васкопин в одинаковой степени обладают способностью эффективно контролировать АД как в течение суток, так и в утренние часы.

Выводы:

1. Терапия васкопином компании Pharmacare Int. Co и норваском компании Pfizer в является в одинаковой степени высокоэффективной, предотвращая повышение АД в утренние часы.

2. Васкопин и норваск могут быть использованы как средства монотерапии больных с мягкой и умеренной АГ.

3. При лечении больных, у которых ночью самостоятельно снижается АД, необходимо осуществлять тщательный подбор доз препаратов в целях профилактики ночной гипотензии.

4. Лечение больных АГ целесообразно проводить под контролем суточного и утреннего мониторирования АД.

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистые заболевания: Новые данные доказательной медицины // Кардиология. – 2001. - №4. – С.87-93.

2. Ерш И.Р. Коррекция АГ в утренние часы диротоном и нормодипином // Рецепт. – 2006. - №4. – С.112-116.

3. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных АГ и ишемической болезнью сердца. Современное состояние вопроса // Кардиология. – 2000. - №10. – С.52-55.

4. Леонова М.В., Демонова А.В., Малышева Е.А., Белоусов Ю.Б. Влияние антагонистов кальция длительного действия на суточный профиль АД у больных АГ // Российский кардиологический журнал. – 1999. - №3. – С.45-46.

5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин антагонист кальция III поколения // Кардиология. – 1999. - №7. – С.84-96.

6. Свидетельства терапевтической активности амлодипина. Обзор литературы. Гедеон Рихтер. // Медицина. – 2003. - №2(41). – С.86-89.

7. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L., Rozonni D., et al. Cardiovascular structural changes and calcium antagonist therapy in patients with hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1994. – Vol.24 (Suppl.A). – P.S37-S43.

8. Haria M., Wagstaff A.T. Amlodipine // Drugs. – 1995. – Vol. 50, №3. – P.567-584.